Glukagonlignende peptid-1 og koronar mikrovaskulær dysfunksjon hos kvinner med angina pectoris og ingen koronar stenose (GAP)

Bakgrunn:

Pasienter med symptomer og tegn på iskemi henvises til koronar angiografi (CAG) eller CT angiografi (CT-CAG). En betydelig andel av disse pasientene og spesielt kvinner ser ut til å ikke ha noen obstruktiv koronarstenose. Pasienter med angina-lignende symptomer og ingen makrovaskulær koronar stenose har tidligere blitt vurdert uten økt risiko for større kardiovaskulære hendelser, men nye data indikerer at denne antakelsen kanskje ikke stemmer.

Unormal koronarstrøm og metabolsk respons på stress er rapportert, noe som stemmer overens med en mulig mikrovaskulær etologi for symptomene. Både endotel- og ikke-endotelavhengig svekket koronarreaktivitet kan bidra. Den endotelavhengige komponenten har vært knyttet til risikofaktorer og pro-inflammatoriske prosesser som fremmer aterosklerose. De ikke-endotelavhengige mekanismene kan involvere vaskulære glatte muskelceller, som gjennomgår endringer i fenotype som respons på fysiologiske og patofysiologiske stimuli som hypertensjon og diabetes.

Både invasive og ikke-invasive diagnostiske metoder er tilgjengelige for vurdering av koronar mikrovaskulær dysfunksjon. I fravær av en strømningsbegrensende stenose oppstrøms, er indirekte måling mulig ved bruk av transthoracic Doppler stress ekkokardiografi (TTDSE). TTDSE gir vurdering av koronar blodstrømningshastighet i en av de viktigste koronarkarene som kan brukes til å bestemme koronar strømningshastighetsreserve (CFR) etter hyperemi. Denne metoden vurderer først og fremst den ikke-endotelavhengige komponenten av koronar mikrovaskulær dysfunksjon.

Til tross for forsikring om at det ikke er funnet stenose på store koronarkar, fortsetter mange pasienter å ha brystsmerter som resulterer i akuttbesøk, sykehusinnleggelser og gjentatte hjertekateteriseringer med negativ effekt på livskvalitet, sysselsetting og helsekostnader.

Behandlingsmuligheter for pasienter med angina symptomer mangler når det ikke er funnet makrovaskulær koronar stenose. Standard anti-angina behandlinger er vanligvis prøvd, men lindrer ikke symptomene hos mange av disse pasientene.

Prekliniske studier med glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og GLP-1 reseptor (GLP-1R) agonister viser kardiobeskyttende effekter. Imidlertid er de underliggende mekanismene ofte ikke godt definert. Mange studier skiller ikke mellom direkte og indirekte virkninger av GLP-1R-agonister, og tar heller ikke hensyn til potensielle virkninger av spaltningsproduktet, GLP-1. GLP-1R finnes i atriale kardiomyocytter i dyremodeller og i sinoatrial node hos mennesker. Videre ser det ut til at endotelceller og vaskulære glatte muskelceller er mål for GLP-1-virkning. I dyremodeller fremmer GLP-1 myokard glukoseopptak uavhengig av insulin, øker kontraktilitet og koronar flyt og forbedrer resultat og overlevelse etter hjerteinfarkt in vivo. Det finnes begrensede data om den kardiobeskyttende effekten av GLP-1 hos mennesker. Noen få studier har evaluert effekten av GLP-1 hos pasienter med akutt hjerteinfarkt eller stenose av store koronarkar, mens det ikke finnes data om effekten hos pasienter med stabil koronarsykdom. To randomiserte studier har undersøkt effekten av GLP-1-infusjon ved akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon, og funnet redusert infarktstørrelse ved tre måneders oppfølging. Flere små pilotstudier på pasienter med koronar hjertesykdom har funnet at GLP-1-infusjon eller dipeptidylpeptidase-4-hemmer forbedrer venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon. Ingen av de menneskelige forsøkene har involvert langvarig behandling med GLP-1.

Data fra tidligere arbeid tyder på at GLP-1 og vekttap kan ha gunstige effekter på mikrovaskulær sirkulasjon og kardiovaskulære risikofaktorer. I en liten cross-over studie av 20 pasienter med type 2 diabetes, men ingen angina, førte 10 uker med GLP1-R agonistbehandling (Liraglutid, 1,2 mg/dag) til en liten, men ubetydelig forbedring i koronar mikrosirkulasjon, samtidig med en signifikant reduksjon i kroppsvekt og blodtrykk og forbedring i glykemisk kontroll. En annen studie inkluderte overvektige pasienter med iskemisk hjertesykdom og fant at et gjennomsnittlig vekttap på 10,6 % oppnådd gjennom en lavenergidiett forbedret mikrovaskulær funksjon (CFR) og koronare risikofaktorer som blodtrykk, lipidprofil og glykemisk kontroll (ikke- diabetikere) samt symptomer. Data om eventuell kardiobeskyttende effekt av langtidsbehandling med GLP-1 hos mennesker er derfor sparsomme, og det kan spekuleres i at en eventuell gunstig effekt kan skyldes den vektreduserende effekten.

Mål Målet med denne studien er å evaluere effekten av behandling med Liraglutid på koronar mikrovaskulatur og angina symptomer hos overvektige pasienter med mikrovaskulær dysfunksjon (CFR≤2,5) og angina pectoris, men ingen koronararteriestenose.

Hypotese Liraglutid forbedrer mikrovaskulær funksjon og lindrer symptomer hos kvinner med angina pectoris og mikrovaskulær koronar dysfunksjon, men ingen obstruktiv stenose av store koronarkar.

Design Et åpent forsøk bestående av en fire ukers kontrollperiode uten intervensjon, etterfulgt av Liraglutid 3 mg én gang daglig i 12 uker + 2 uker med vektvedlikeholdsdiett. Studiedeltakere vil fungere som sine egne kontroller i løpet av de første fire ukene som ikke mottar behandling. Resultatparametere vil bli målt ved baseline og ved 4 og 18 uker. De to første målingene (baseline og fire ukers målinger) vil på denne måten tjene som dokumentasjon på variansen ved gjentatte målinger. Blinding av deltakere og etterforskere vil ikke være mulig på grunn av studieoppsettet, men etterforskere vil bli blindet for målinger før og etter behandling når de analyserer resultater på slutten av studien. Videre vil etterforskeren bli blindet for tidligere CFR-målinger under datainnsamling.

Studiemedisinen Liraglutid er en human GLP-1-analog én gang daglig med 97 % lineær aminosyresekvenshomologi med human GLP-1. Liraglutid virker ved å stimulere frigjøringen av insulin bare når glukosenivåene blir for høye og ved å hemme appetitten. Det senker blodsukkeret med den unike fordelen at glukosesenkingen opphører når blodsukkeret kommer inn i normalområdet. Liraglutid er godkjent i EU og USA for behandling av type 2 diabetes mellitus i doser på opptil 1,8 mg administrert subkutant én gang daglig. Nylig har US Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) godkjent Liraglutid som behandling for fedme. Indikasjonen er som et tillegg til livsstilsendringer for kronisk vektkontroll hos personer med en kroppsmasseindeks (BMI) på ≥30 kg/m2, eller BMI≥27 kg/m2 med minst én vektrelatert komorbiditet som dysglykemi (pre -diabetes eller type 2 diabetes mellitus), hypertensjon, dyslipidemi eller obstruktiv søvnapné. Maksimal dose for fedmebehandling er 3,0 mg daglig.

Når det er foreskrevet med sikte på vekttap, administreres Liraglutid subkutant og titreres opp til den maksimalt anbefalte dosen for fedme. Ved å behandle deltakere på indikasjonen overvektsinterferens med andre antihyperglykemiske medisiner unngås. Behandlingen startes med 0,6 mg én gang daglig i én uke og økes ukentlig til anbefalt maksdose på 3 mg. Hvis det ikke er mulig å oppnå maksimal dose på grunn av bivirkninger, vil deltakerne holde seg på den høyeste dosen som tolereres. Deltakere vil bli ekskludert hvis de ikke tåler en behandlingsdose på minst 1,2 mg Liraglutid per dag, siden en lavere dose sannsynligvis ikke vil resultere i et vekttap på minst 5 %. Behandlingsvarigheten vil være 12 uker og de siste to ukene vil bestå av en vektvedlikeholdsdiett før utfallsmålinger gjøres. På denne doseringen og varigheten forventes et vekttap på minst 5 %. Deltakerne vil bli rådet til å redusere kaloriinntaket og øke fysisk aktivitet. Kontroll av etterlevelse vil bli foretatt ved besøk ved telefonsamtaler (intervju med strukturerte åpne spørsmål) Videre vil deltakerne notere hver gang medisinen tas i dagbok.

Deltakere Studiedeltakere vil bli rekruttert fra en pågående multisenterstudie av kvinner med symptomer og tegn på angina pectoris, 'Forbedring av diagnose og behandling av kvinner med angina pectoris og mikrovaskulær sykdom (iPower)'. Før inkludering i iPower-studien har deltakerne gjennomgått CAG eller CT-CAG uten signifikant stenose av store koronarkar. Som en del av iPower-studien blir koronarstrømningsreserven målt ved transthoracic doppler stress ekkokardiografi med dipyridamol induserer stress.

Diagnostiske metoder Fastende blodprøver vil bli samlet inn. Noen av blodprøvene vil bli lagret i en biobank. Blodprøver vil bli lagret til slutten av studien (siste pasient, siste besøk) pluss fem år, og blodprøvene vil bli destruert deretter.

Angina-symptomer vil bli vurdert av Seattle Angina Questionnaire (SAQ) som er et helserelatert livskvalitetsmål på 19 punkter for pasienter med koronarsykdom.

En poengsendring på 10 poeng er klinisk merkbar for pasienter og anses som en klinisk relevant forskjell, mens en vesentlig endring anses å være en endring på 20 poeng.

Ekkokardiografiske målinger av CFR, systolisk og diastolisk funksjon inkludert belastning vil bli gjort både i hvile og under dipyridamol-indusert stress. CFR beregnes som forholdet mellom koronar strømningshastighet under hyperemi og hvile. Koronar mikrovaskulær dysfunksjon er definert som CFR<2,5.

Endotelfunksjonen vil bli målt ved strømningsmediert dilatasjon (FMD). Perifer endotelfunksjon korrelerer godt med koronar endotelfunksjon.

En helkroppsdobbel røntgenabsorptiometri (DEXA) skanning vil bli utført ved baseline og etter 18 uker for å beregne kroppssammensetning.

Statistikk Det er to hovedutfall: Mikrovaskulær funksjon vurdert ved CFR og symptombyrde vurdert av SAQ.

CFR er en kontinuerlig responsvariabel. En forskjell i gjentatte målinger innen hvert emne er funnet å være normalfordelt med et standardavvik på 0,35. Hvis gjennomsnittlig endring i CFR etter behandling er 0,23, må etterforskerne studere 27 forsøkspersoner for å kunne avvise nullhypotesen om at det ikke vil være noen endring i gjennomsnittlig CFR med sannsynlighet (power) 0,9. Type I feilsannsynligheten knyttet til denne testen av nullhypotesen er 0,05. Minst 33 deltakere vil bli inkludert i påvente av rundt 20 % frafall.

SAQ har fire underskalaer hver med en poengsum fra 1-100. I følge tidligere studier er en endring i SAQ-score på 10 poeng merkbar av pasientene og derfor klinisk meningsfull. Etterforskerne har ikke funnet data om variasjon innen studiefag på SAQ. Tidligere forsøk har imidlertid oppnådd endringer i SAQ på 10-20 poeng etter en intervensjon. Basert på disse funnene forventer etterforskerne å se en endring i SAQ-score på minst 10 poeng. Ved å estimere en SD på 15, beregnes det at 26 forsøkspersoner er tilstrekkelig til å oppnå en statistisk styrke på >90 % for å oppdage en signifikant forskjell på 10 poeng etter behandling i ethvert SAQ-element.

For de resterende sekundære resultatene, hvis responsen er normalfordelt, vil etterforskerne kunne oppdage en sann forskjell i gjennomsnittsresponsen til deltakerne på 0,66 x SD for endringen i gruppen med en sannsynlighet (potens) 0,9. Type I feilsannsynligheten knyttet til denne testen av nullhypotesen, at populasjonsgjennomsnittet er uendret etter intervensjonen, er 0,05.

Overvåkning:

Studien vil bli overvåket av enheten for god klinisk praksis (GCP-enhet) ved Københavns Universitet. Kvalitetskontroller av data, dataregisterprosedyrer og kildedataverifisering vil bli utført av GCP-enheten.