Glukagon-lignende peptid-1 og koronar mikrovaskulær dysfunktion hos kvinder med angina pectoris og ingen koronar stenose (GAP)

Baggrund:

Patienter med symptomer og tegn på iskæmi henvises til koronar angiografi (CAG) eller CT angiografi (CT-CAG). En betydelig del af disse patienter og især kvinder synes ikke at have nogen obstruktiv koronarstenose. Patienter med angina-lignende symptomer og ingen makrovaskulær koronar stenose er tidligere blevet overvejet uden øget risiko for større kardiovaskulære hændelser, men nye data indikerer, at denne antagelse muligvis ikke er sand.

Unormalt koronar flow og metabolisk respons på stress er blevet rapporteret, hvilket er i overensstemmelse med en mulig mikrovaskulær etologi for symptomerne. Både endotel- og ikke-endotelafhængig svækket koronarreaktivitet kan bidrage. Den endotelafhængige komponent er blevet forbundet med risikofaktorer og pro-inflammatoriske processer, der fremmer aterosklerose. De ikke-endotelafhængige mekanismer kan involvere vaskulære glatte muskelceller, der gennemgår ændringer i fænotype som reaktion på fysiologiske og patofysiologiske stimuli som hypertension og diabetes.

Både invasive og ikke-invasive diagnostiske metoder er tilgængelige til vurdering af koronar mikrovaskulær dysfunktion. I fravær af en flowbegrænsende stenose opstrøms, er indirekte måling mulig ved brug af transthorax Doppler stress ekkokardiografi (TTDSE). TTDSE giver vurdering af koronar blodgennemstrømningshastighed i et af de store koronarkar, der kan bruges til at bestemme koronar flowhastighedsreserve (CFR) efter hyperæmi. Denne metode vurderer primært den ikke-endotelafhængige komponent af koronar mikrovaskulær dysfunktion.

På trods af forsikring om, at der ikke er fundet stenose på større koronarkar, har mange patienter fortsat brystsmerter, hvilket resulterer i akutte besøg, hospitalsindlæggelser og gentagne hjertekateteriseringer med negativ indvirkning på livskvalitet, beskæftigelse og sundhedsudgifter.

Behandlingsmuligheder for patienter med angina symptomer mangler, når der ikke findes makrovaskulær koronar stenose. Standard anti-angina behandlinger prøves normalt, men lindrer ikke symptomer hos mange af disse patienter.

Prækliniske undersøgelser med glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og GLP-1 receptor (GLP-1R) agonister viser kardiobeskyttende virkninger. Men de underliggende mekanismer er ofte ikke veldefinerede. Mange undersøgelser skelner ikke mellem direkte og indirekte virkninger af GLP-1R-agonister og tager heller ikke højde for de potentielle virkninger af spaltningsproduktet, GLP-1. GLP-1R findes i atrielle cardiomyocytter i dyremodeller og i sinoatrial node hos mennesker. Endvidere synes endotelceller og vaskulære glatte muskelceller at være mål for GLP-1-virkning. I dyremodeller fremmer GLP-1 myokardieglukoseoptagelse uafhængigt af insulin, øger kontraktilitet og koronar flow og forbedrer resultat og overlevelse efter myokardieinfarkt in vivo. Der findes begrænsede data om den kardiobeskyttende effekt af GLP-1 hos mennesker. Nogle få undersøgelser har evalueret effekten af ​​GLP-1 hos patienter med akut myokardieinfarkt eller stenose af større koronarkar, hvorimod der ikke findes data om effekten hos patienter med stabil koronararteriesygdom. To randomiserede studier har undersøgt effekten af ​​GLP-1-infusion ved akut myokardieinfarkt med ST-elevation og fundet reduceret infarktstørrelse ved tre måneders opfølgning. Adskillige små pilotundersøgelser med patienter med koronar hjertesygdom har fundet, at GLP-1-infusion eller dipeptidylpeptidase-4-hæmmer forbedrer venstre ventrikulær ejektionsfraktion. Ingen af ​​de humane forsøg har involveret længerevarende behandling med GLP-1.

Data fra tidligere arbejde tyder på, at GLP-1 og vægttab kan have gavnlige effekter på mikrovaskulær cirkulation og kardiovaskulære risikofaktorer. I et lille cross-over-studie af 20 patienter med type 2-diabetes, men ingen angina, førte 10 ugers GLP1-R-agonistbehandling (Liraglutid, 1,2 mg/dag) til en lille, men ubetydelig forbedring af koronar mikrocirkulation, samtidig med en signifikant fald i kropsvægt og blodtryk og forbedring af glykæmisk kontrol. En anden undersøgelse omfattede overvægtige patienter med iskæmisk hjertesygdom og fandt, at et gennemsnitligt vægttab på 10,6 % opnået gennem en lavenergidiæt forbedrede mikrovaskulær funktion (CFR) og koronare risikofaktorer såsom blodtryk, lipidprofil og glykæmisk kontrol (ikke- diabetikere) samt symptomer. Data om enhver kardiobeskyttende effekt af langtidsbehandling med GLP-1 hos mennesker er derfor sparsomme, og det kan spekuleres i, at en eventuel gavnlig effekt kan skyldes den vægtsænkende effekt.

Formål Formålet med nærværende undersøgelse er at evaluere effekten af ​​behandling med Liraglutid på koronar mikrovaskulatur og angina symptomer hos overvægtige patienter med mikrovaskulær dysfunktion (CFR≤2,5) og angina pectoris, men ingen koronararteriestenose.

Hypotese Liraglutid forbedrer mikrovaskulær funktion og lindrer symptomer hos kvinder med angina pectoris og mikrovaskulær koronar dysfunktion, men ingen obstruktiv stenose af større koronarkar.

Design Et åbent forsøg bestående af en fire-ugers kontrolperiode uden intervention, efterfulgt af Liraglutid 3 mg én gang dagligt i 12 uger + 2 ugers vægtvedligeholdelsesdiæt. Undersøgelsesdeltagere vil fungere som deres egne kontroller i de første fire uger, der ikke modtager behandling. Resultatparametre vil blive målt ved baseline og ved 4 og 18 uger. De første to målinger (baseline og fire ugers målinger) vil på denne måde tjene som dokumentation for variansen af ​​gentagne målinger. Blindning af deltagere og investigatorer vil ikke være mulig på grund af undersøgelsesopsætningen, men investigatorer vil blive blindet over for før- og efterbehandlingsmålinger, når de analyserer resultater ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Endvidere vil efterforskeren blive blindet for tidligere CFR-målinger under dataindsamling.

Studielægemidlet Liraglutid er en human GLP-1-analog én gang dagligt med 97 % lineær aminosyresekvenshomologi med human GLP-1. Liraglutid virker ved kun at stimulere frigivelsen af ​​insulin, når glukoseniveauet bliver for højt, og ved at hæmme appetitten. Det sænker blodsukkeret med den unikke fordel, at blodsukkersænkningen ophører, når blodsukkeret kommer ind i det normale område. Liraglutid er godkendt i EU og USA til behandling af type 2 diabetes mellitus i doser på op til 1,8 mg administreret subkutant én gang dagligt. For nylig har US Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) godkendt Liraglutid som fedmebehandling. Indikationen er som et supplement til livsstilsændringer til kronisk vægtkontrol hos personer med et kropsmasseindeks (BMI) på ≥30 kg/m2 eller BMI≥27 kg/m2 med mindst én vægtrelateret komorbiditet såsom dysglykæmi (pre -diabetes eller type 2 diabetes mellitus), hypertension, dyslipidæmi eller obstruktiv søvnapnø. Den maksimale dosis til fedmebehandling er 3,0 mg dagligt.

Når det er ordineret med henblik på vægttab, administreres Liraglutid subkutant og titreres op til den maksimalt anbefalede dosis for fedme. Ved at behandle deltagere på indikationen overvægt undgås interferens med anden antihyperglykæmisk medicin. Behandlingen påbegyndes med 0,6 mg én gang dagligt i en uge og øges ugentligt indtil den anbefalede maksimale dosis på 3 mg. Hvis det ikke er muligt at nå maksimal dosis på grund af bivirkninger, forbliver deltagerne ved den højeste tolererede dosis. Deltagerne vil blive udelukket, hvis de ikke tåler en behandlingsdosis på mindst 1,2 mg Liraglutid dagligt, da en lavere dosis sandsynligvis ikke vil resultere i et vægttab på mindst 5 %. Behandlingsvarigheden vil være 12 uger og de sidste to uger vil bestå af en vægtvedligeholdelsesdiæt, før der foretages resultatmålinger. På denne dosering og varighed forventes et vægttab på mindst 5 %. Deltagerne vil blive rådet til at reducere kalorieindtaget og øge den fysiske aktivitet. Kontrol af compliance vil blive foretaget ved besøg ved telefonopkald (strukturerede åbne spørgsmål interviews) Ydermere vil deltagerne notere hver gang medicinen tages i en dagbog.

Deltagere Studiedeltagere vil blive rekrutteret fra en igangværende multicenterundersøgelse af kvinder med symptomer og tegn på angina pectoris, 'Forbedring af diagnose og behandling af kvinder med angina pectoris og mikrovaskulær sygdom (iPower)'. Før inklusion i iPower-studiet har deltagerne gennemgået CAG eller CT-CAG uden signifikant stenose af større koronarkar. Som en del af iPower-undersøgelsen måles den koronare flowreserve ved transthorax doppler-stressekkokardiografi med dipyridamol inducerer stress.

Diagnostiske metoder Fastende blodprøver vil blive indsamlet. Nogle af blodprøverne vil blive opbevaret i en biobank. Blodprøver vil blive opbevaret indtil slutningen af ​​undersøgelsen (sidste patient, sidste besøg) plus fem år, og blodprøverne vil blive destrueret derefter.

Angina-symptomer vil blive vurderet af Seattle Angina Questionnaire (SAQ), som er et sundhedsrelateret livskvalitetsmål på 19 punkter for patienter med koronararteriesygdom.

En scoreændring på 10 point er klinisk mærkbar for patienter og betragtes som en klinisk relevant forskel, mens en væsentlig ændring anses for at være en ændring på 20 point.

Ekkokardiografiske målinger af CFR, systolisk og diastolisk funktion inklusive belastning vil blive udført både i hvile og under dipyridamol-induceret stress. CFR beregnes som forholdet mellem koronar flowhastighed under hyperæmi og hvile. Koronar mikrovaskulær dysfunktion er defineret som CFR<2,5.

Endotelfunktionen vil blive målt ved flowmedieret dilatation (FMD). Perifer endotelfunktion korrelerer godt med koronar endotelfunktion.

En helkrops dobbelt røntgenabsorptiometri (DEXA) scanning vil blive udført ved baseline og efter 18 uger for at estimere kropssammensætning.

Statistik Der er to hovedresultater: Mikrovaskulær funktion vurderet ved CFR og symptombyrde vurderet af SAQ.

CFR er en kontinuerlig responsvariabel. En forskel i gentagne målinger inden for hvert emne viser sig at være normalfordelt med en standardafvigelse på 0,35. Hvis den gennemsnitlige ændring i CFR efter behandling er 0,23, skal efterforskerne studere 27 forsøgspersoner for at kunne afvise nulhypotesen om, at der ikke vil være nogen ændring i den gennemsnitlige CFR med sandsynlighed (power) 0,9. Type I fejlsandsynligheden forbundet med denne test af nulhypotesen er 0,05. Mindst 33 deltagere vil blive inkluderet i forventning om omkring 20 % frafald.

SAQ har fire underskalaer hver med en score fra 1-100. Ifølge tidligere undersøgelser er en ændring i SAQ-score på 10 point mærkbar af patienterne og derfor klinisk meningsfuld. Efterforskerne har ikke fundet data om variation inden for studiet af SAQ. Tidligere forsøg har dog opnået ændringer i SAQ på 10-20 point efter en intervention. Baseret på disse resultater forventer efterforskerne at se en ændring i SAQ-score på mindst 10 point. Ved at estimere en SD på 15, beregnes det, at 26 forsøgspersoner er tilstrækkeligt til at opnå en statistisk styrke på >90 % til at detektere en signifikant forskel på 10 point efter behandling i ethvert SAQ-emne.

For de resterende sekundære resultater, hvis responsen er normalfordelt, vil efterforskerne være i stand til at detektere en sand forskel i gennemsnitsresponsen for deltagere på 0,66 x SD af ændringen inden for gruppe med en sandsynlighed (potens) 0,9. Type I fejlsandsynligheden forbundet med denne test af nulhypotesen, at populationsmiddelværdien er uændret efter interventionen, er 0,05.

Overvågning:

Undersøgelsen vil blive overvåget af Enheden for God Klinisk Praksis (GCP-enheden) på Københavns Universitet. Kvalitetstjek af data, dataregistreringsprocedurer og kildedataverifikation vil blive udført af GCP-enheden.