Glukagon-ähnliches Peptid-1 und koronare mikrovaskuläre Dysfunktion bei Frauen mit Angina pectoris und ohne Koronarstenose (GAP)

Hintergrund:

Patienten mit Symptomen und Anzeichen einer Ischämie werden zur Koronarangiographie (CAG) oder CT-Angiographie (CT-CAG) überwiesen. Ein beträchtlicher Anteil dieser Patienten und insbesondere Frauen scheint keine obstruktive Koronarstenose zu haben. Patienten mit Angina-ähnlichen Symptomen und ohne makrovaskuläre Koronarstenose wurden bisher als ohne erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse betrachtet, aber neue Daten deuten darauf hin, dass diese Annahme möglicherweise nicht zutrifft.

Es wurde über abnormalen Koronarfluss und eine metabolische Reaktion auf Stress berichtet, was mit einer möglichen mikrovaskulären Ethologie der Symptome übereinstimmt. Sowohl Endothel- als auch nicht-Endothel-abhängige, beeinträchtigte koronare Reaktivität können dazu beitragen. Die Endothel-abhängige Komponente wurde mit Risikofaktoren und entzündungsfördernden Prozessen in Verbindung gebracht, die Atherosklerose fördern. Die nicht vom Endothel abhängigen Mechanismen können vaskuläre glatte Muskelzellen umfassen, die Veränderungen des Phänotyps als Reaktion auf physiologische und pathophysiologische Stimuli wie Bluthochdruck und Diabetes erfahren.

Zur Beurteilung der koronaren mikrovaskulären Dysfunktion stehen sowohl invasive als auch nicht-invasive diagnostische Methoden zur Verfügung. Bei Fehlen einer flusslimitierenden Stenose stromaufwärts ist eine indirekte Messung mittels transthorakaler Doppler-Stress-Echokardiographie (TTDSE) möglich. TTDSE bietet eine Bewertung der koronaren Blutflussgeschwindigkeit in einem der großen Koronargefäße, die zur Bestimmung der koronaren Flussgeschwindigkeitsreserve (CFR) nach Hyperämie verwendet werden kann. Dieses Verfahren bewertet in erster Linie die nicht vom Endothel abhängige Komponente der koronaren mikrovaskulären Dysfunktion.

Trotz der Gewissheit, dass keine Stenosen an großen Koronargefäßen gefunden wurden, leiden viele Patienten weiterhin unter Brustschmerzen, die zu Notbesuchen, Krankenhausaufenthalten und wiederholten Herzkatheteruntersuchungen führen, was sich nachteilig auf die Lebensqualität, die Beschäftigung und die Gesundheitskosten auswirkt.

Behandlungsoptionen für Patienten mit Angina-Symptomen fehlen, wenn keine makrovaskuläre Koronarstenose gefunden wird. Üblicherweise werden Standardbehandlungen gegen Angina pectoris versucht, die jedoch bei vielen dieser Patienten die Symptome nicht lindern.

Präklinische Studien mit Agonisten des Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und des GLP-1-Rezeptors (GLP-1R) zeigen kardioprotektive Wirkungen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch oft nicht gut definiert. Viele Studien unterscheiden nicht zwischen direkten und indirekten Wirkungen von GLP-1R-Agonisten und berücksichtigen auch nicht die potenziellen Wirkungen des Spaltprodukts GLP-1. GLP-1R wird in Tiermodellen in atrialen Kardiomyozyten und beim Menschen im Sinusknoten gefunden. Darüber hinaus scheinen Endothelzellen und vaskuläre glatte Muskelzellen Ziele für die Wirkung von GLP-1 zu sein. In Tiermodellen fördert GLP-1 die myokardiale Glukoseaufnahme unabhängig von Insulin, erhöht die Kontraktilität und den Koronarfluss und verbessert das Outcome und Überleben nach Myokardinfarkt in vivo. Es liegen begrenzte Daten zur kardioprotektiven Wirkung von GLP-1 beim Menschen vor. Einige Studien haben die Wirkung von GLP-1 bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder Stenose großer Koronargefäße untersucht, während keine Daten zur Wirkung bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit vorliegen. Zwei randomisierte Studien haben die Wirkung einer GLP-1-Infusion bei einem akuten Myokardinfarkt mit ST-Hebung untersucht und eine verringerte Infarktgröße nach dreimonatiger Nachbeobachtung festgestellt. Mehrere kleine Pilotstudien bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit haben ergeben, dass die GLP-1-Infusion oder der Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor die linksventrikuläre Ejektionsfraktion verbessert. Keine der Studien am Menschen beinhaltete eine längere Behandlung mit GLP-1.

Daten aus früheren Arbeiten deuten darauf hin, dass GLP-1 und Gewichtsverlust positive Auswirkungen auf die mikrovaskuläre Zirkulation und kardiovaskuläre Risikofaktoren haben können. In einer kleinen Crossover-Studie mit 20 Patienten mit Typ-2-Diabetes, aber ohne Angina pectoris, führte eine 10-wöchige Behandlung mit GLP1-R-Agonisten (Liraglutid, 1,2 mg/Tag) zu einer kleinen, aber unbedeutenden Verbesserung der koronaren Mikrozirkulation, einhergehend mit einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts und des Blutdrucks und Verbesserung der glykämischen Kontrolle. Eine andere Studie umfasste übergewichtige Patienten mit ischämischer Herzkrankheit und fand heraus, dass ein mittlerer Gewichtsverlust von 10,6 %, der durch eine energiearme Diät erreicht wurde, die mikrovaskuläre Funktion (CFR) und koronare Risikofaktoren wie Blutdruck, Lipidprofil und glykämische Kontrolle (nicht Diabetiker) sowie Symptome. Daher sind Daten über kardioprotektive Wirkungen einer Langzeitbehandlung mit GLP-1 beim Menschen spärlich, und es kann spekuliert werden, dass jede vorteilhafte Wirkung auf die gewichtssenkende Wirkung zurückzuführen sein könnte.

Ziel Das Ziel der vorliegenden Studie ist die Bewertung der Wirkung einer Behandlung mit Liraglutid auf die koronare Mikrovaskulatur und Angina-Symptome bei übergewichtigen Patienten mit mikrovaskulärer Dysfunktion (CFR ≤ 2,5) und Angina pectoris, aber ohne Koronararterienstenose.

Hypothese Liraglutid verbessert die mikrovaskuläre Funktion und lindert die Symptome bei Frauen mit Angina pectoris und mikrovaskulärer koronarer Dysfunktion, aber ohne obstruktive Stenose der großen Koronargefäße.

Design Eine Open-Label-Studie, bestehend aus einer vierwöchigen Kontrollperiode ohne Intervention, gefolgt von Liraglutid 3 mg einmal täglich für 12 Wochen + 2 Wochen gewichtserhaltende Diät. Die Studienteilnehmer dienen in den ersten vier Wochen, in denen sie keine Behandlung erhalten, als ihre eigenen Kontrollen. Die Ergebnisparameter werden zu Studienbeginn sowie nach 4 und 18 Wochen gemessen. Die ersten beiden Messungen (Baseline- und Vier-Wochen-Messung) dienen auf diese Weise als Dokumentation der Varianz wiederholter Messungen. Eine Verblindung von Teilnehmern und Prüfern ist aufgrund des Studienaufbaus nicht möglich, aber die Prüfer werden bei der Analyse der Ergebnisse am Ende der Studie für Messungen vor und nach der Behandlung verblindet. Darüber hinaus wird der Prüfer während der Datenerfassung für frühere CFR-Messungen geblendet.

Das Studienmedikament Liraglutid ist ein humanes GLP-1-Analogon zur einmal täglichen Einnahme mit 97 % linearer Aminosäuresequenz-Homologie zu humanem GLP-1. Liraglutid wirkt, indem es die Freisetzung von Insulin nur dann stimuliert, wenn der Glukosespiegel zu hoch wird, und den Appetit hemmt. Es senkt den Blutzucker mit dem einzigartigen Vorteil, dass die Glukosesenkung aufhört, wenn der Blutzucker den normalen Bereich erreicht. Liraglutid ist in der EU und den USA für die Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus in Dosen von bis zu 1,8 mg subkutan einmal täglich zugelassen. Kürzlich haben die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) Liraglutid zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen. Die Indikation ist als Ergänzung zu Lebensstiländerungen zur chronischen Gewichtskontrolle bei Personen mit einem Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 kg/m2 oder BMI ≥ 27 kg/m2 mit mindestens einer gewichtsbezogenen Komorbidität wie Dysglykämie (prä -Diabetes oder Diabetes mellitus Typ 2), Bluthochdruck, Dyslipidämie oder obstruktiver Schlafapnoe. Die Höchstdosis zur Behandlung von Fettleibigkeit beträgt 3,0 mg täglich.

Wenn Liraglutid mit dem Ziel der Gewichtsabnahme verschrieben wird, wird es subkutan verabreicht und bis zur empfohlenen Höchstdosis für Fettleibigkeit titriert. Durch die Behandlung der Teilnehmer in der Indikation Übergewicht wird eine Interferenz mit anderen antihyperglykämischen Medikamenten vermieden. Die Behandlung wird mit 0,6 mg einmal täglich für eine Woche begonnen und wöchentlich bis zur empfohlenen Maximaldosis von 3 mg gesteigert. Wenn es aufgrund von Nebenwirkungen nicht möglich ist, die maximale Dosis zu erreichen, bleiben die Teilnehmer bei der höchsten tolerierten Dosis. Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn sie eine Behandlungsdosis von mindestens 1,2 mg Liraglutid pro Tag nicht vertragen, da eine niedrigere Dosierung wahrscheinlich nicht zu einem Gewichtsverlust von mindestens 5 % führt. Die Behandlungsdauer beträgt 12 Wochen und die letzten zwei Wochen besteht aus einer gewichtserhaltenden Diät, bevor Ergebnismessungen durchgeführt werden. Bei dieser Dosierung und Dauer wird ein Gewichtsverlust von mindestens 5 % erwartet. Den Teilnehmern wird empfohlen, die Kalorienaufnahme zu reduzieren und die körperliche Aktivität zu steigern. Kontrolle der Compliance erfolgt bei Visiten durch Telefonate (strukturierte Interviews mit offenen Fragen). Darüber hinaus werden die Teilnehmer jede Einnahme der Medikation in einem Tagebuch vermerken.

Teilnehmer Die Studienteilnehmer werden aus einer laufenden multizentrischen Studie mit dem Titel „Verbesserung der Diagnose und Behandlung von Frauen mit Angina pectoris und mikrovaskulären Erkrankungen (iPower)“ an Frauen mit Symptomen und Anzeichen von Angina pectoris rekrutiert. Vor der Aufnahme in die iPower-Studie haben sich die Teilnehmer einer CAG oder CT-CAG ohne signifikante Stenose der großen Koronargefäße unterzogen. Im Rahmen der iPower-Studie wird die koronare Flussreserve mittels transthorakaler Doppler-Stress-Echokardiographie mit Dipyridamol-induzierendem Stress gemessen.

Diagnostische Methoden Blutproben werden nüchtern entnommen. Ein Teil der Blutproben wird in einer Biobank aufbewahrt. Blutproben werden bis zum Ende der Studie (letzter Patient, letzter Besuch) plus fünf Jahre aufbewahrt und danach vernichtet.

Angina-Symptome werden anhand des Seattle Angina Questionnaire (SAQ) bewertet, bei dem es sich um eine gesundheitsbezogene Lebensqualitätsmessung mit 19 Punkten für Patienten mit koronarer Herzkrankheit handelt.

Eine Score-Änderung von 10 Punkten ist für Patienten klinisch wahrnehmbar und gilt als klinisch relevanter Unterschied, während eine wesentliche Änderung als eine Änderung von 20 Punkten angesehen wird.

Echokardiographische Messungen von CFR, systolischer und diastolischer Funktion einschließlich Belastung werden sowohl in Ruhe als auch während Dipyridamol-induzierter Belastung durchgeführt. CFR wird als Verhältnis zwischen koronarer Strömungsgeschwindigkeit während Hyperämie und Ruhe berechnet. Die koronare mikrovaskuläre Dysfunktion ist definiert als CFR < 2,5.

Die Endothelfunktion wird durch strömungsvermittelte Dilatation (FMD) gemessen. Die periphere Endothelfunktion korreliert gut mit der koronaren Endothelfunktion.

Ein Ganzkörper-Dual-Röntgen-Absorptiometrie-Scan (DEXA) wird zu Studienbeginn und nach 18 Wochen durchgeführt, um die Körperzusammensetzung abzuschätzen.

Statistik Es gibt zwei Hauptergebnisse: Die durch CFR bewertete mikrovaskuläre Funktion und die durch den SAQ bewertete Symptombelastung.

CFR ist eine kontinuierliche Antwortvariable. Ein Unterschied in wiederholten Messungen innerhalb jedes Probanden ist normalverteilt mit einer Standardabweichung von 0,35. Wenn die durchschnittliche Veränderung der CFR nach der Behandlung 0,23 beträgt, müssen die Prüfärzte 27 Probanden untersuchen, um die Nullhypothese zurückweisen zu können, dass es keine Veränderung der durchschnittlichen CFR mit einer Wahrscheinlichkeit (Stärke) von 0,9 geben wird. Die mit diesem Test der Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05. Mindestens 33 Teilnehmer werden in Erwartung von rund 20 % Drop-out aufgenommen.

SAQ hat vier Subskalen mit jeweils einer Punktzahl von 1-100. Nach bisherigen Studien ist eine Veränderung des SAQ-Scores um 10 Punkte für die Patienten wahrnehmbar und daher klinisch bedeutsam. Die Ermittler haben keine Daten zu SAQ-Variationen innerhalb der Studie gefunden. Frühere Studien haben jedoch Veränderungen des SAQ von 10-20 Punkten nach einer Intervention ergeben. Basierend auf diesen Ergebnissen erwarten die Prüfer eine Veränderung des SAQ-Scores von mindestens 10 Punkten. Durch die Schätzung einer SD von 15 wird berechnet, dass 26 Studienteilnehmer ausreichen, um eine statistische Aussagekraft von > 90 % zu erreichen, um einen signifikanten Unterschied von 10 Punkten nach der Behandlung in einem beliebigen SAQ-Item zu erkennen.

Bei den verbleibenden sekundären Ergebnissen können die Ermittler bei normal verteilter Antwort einen echten Unterschied in der mittleren Antwort der Teilnehmer von 0,66 x SD der Änderung innerhalb der Gruppe mit einer Wahrscheinlichkeit (Stärke) von 0,9 erkennen. Die mit diesem Test der Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art, dass der Populationsmittelwert nach der Intervention unverändert ist, beträgt 0,05.

Überwachung:

Die Studie wird von der Einheit für gute klinische Praxis (GCP-Einheit) an der Universität Kopenhagen überwacht. Qualitätsprüfungen der Daten, Datenregistrierungsverfahren und Überprüfung der Quelldaten werden von der GCP-Einheit durchgeführt.