Glukagonu podobný peptid-1 a koronární mikrovaskulární dysfunkce u žen s anginou pectoris a bez koronární stenózy (GAP)

Pozadí:

Pacienti s příznaky a známkami ischemie jsou odesíláni na koronarografii (CAG) nebo CT angiografii (CT-CAG). Zdá se, že významná část těchto pacientů a zejména žen nemá žádnou obstrukční koronární stenózu. Pacienti se symptomy podobnými angíně a bez makrovaskulární koronární stenózy byli dříve zvažováni bez zvýšeného rizika závažných kardiovaskulárních příhod, ale nová data naznačují, že tento předpoklad nemusí být pravdivý.

Byly hlášeny abnormální koronární průtok a metabolická odpověď na stres, což je v souladu s možnou mikrovaskulární etologií symptomů. Může přispívat jak na endotelu, tak na endotelu nezávislá narušená koronární reaktivita. Složka závislá na endotelu je spojována s rizikovými faktory a prozánětlivými procesy podporujícími aterosklerózu. Mechanismy nezávislé na endotelu mohou zahrnovat buňky hladkého svalstva cév, které podléhají změnám fenotypu v reakci na fyziologické a patofyziologické podněty, jako je hypertenze a diabetes.

Pro hodnocení koronární mikrovaskulární dysfunkce jsou dostupné jak invazivní, tak neinvazivní diagnostické metody. Při absenci stenózy omezující průtok proti proudu je možné nepřímé měření pomocí transtorakální dopplerovské zátěžové echokardiografie (TTDSE). TTDSE poskytuje hodnocení rychlosti koronárního průtoku krve v jedné z hlavních koronárních cév, které lze použít ke stanovení rezervy rychlosti koronárního průtoku (CFR) po hyperémii. Tato metoda primárně hodnotí složku koronární mikrovaskulární dysfunkce nezávislou na endotelu.

Navzdory ujištění, že nebyla nalezena žádná stenóza na hlavních koronárních cévách, mnoho pacientů má nadále bolesti na hrudi, které mají za následek pohotovostní návštěvy, hospitalizace a opakované srdeční katetrizace s nepříznivým vlivem na kvalitu života, zaměstnání a náklady na zdravotní péči.

Možnosti léčby pacientů s příznaky anginy pectoris chybí, pokud není nalezena makrovaskulární koronární stenóza. Obvykle se zkouší standardní antianginózní léčba, která však u mnoha těchto pacientů nezmírňuje příznaky.

Preklinické studie s agonisty glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a receptoru GLP-1 (GLP-1R) prokazují kardioprotektivní účinky. Základní mechanismy však často nejsou dobře definovány. Mnoho studií nerozlišuje mezi přímým a nepřímým působením agonistů GLP-1R ani nebere v úvahu potenciální účinky štěpného produktu, GLP-1. GLP-1R se nachází v síňových kardiomyocytech na zvířecích modelech a v sinoatriálním uzlu u lidí. Dále se zdá, že endoteliální buňky a buňky hladkého svalstva cév jsou cíli pro působení GLP-1. Na zvířecích modelech GLP-1 podporuje vychytávání glukózy myokardem nezávisle na inzulínu, zvyšuje kontraktilitu a koronární průtok a zlepšuje výsledek a přežití po infarktu myokardu in vivo. Existují omezené údaje o kardioprotektivním účinku GLP-1 u lidí. Několik studií hodnotilo účinek GLP-1 u pacientů s akutním infarktem myokardu nebo stenózou velkých koronárních cév, zatímco neexistují žádné údaje o účinku u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen. Dvě randomizované studie zkoumaly účinek infuze GLP-1 u akutního infarktu myokardu s elevací ST a zjistily zmenšení velikosti infarktu při tříměsíčním sledování. Několik malých pilotních studií u pacientů s ischemickou chorobou srdeční zjistilo, že infuze GLP-1 nebo inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 zlepšuje ejekční frakci levé komory. Žádná ze studií na lidech nezahrnovala prodlouženou léčbu GLP-1.

Údaje z předchozí práce naznačují, že GLP-1 a úbytek hmotnosti mohou mít příznivé účinky na mikrovaskulární oběh a kardiovaskulární rizikové faktory. V malé zkřížené studii 20 pacientů s diabetem typu 2, ale bez anginy pectoris, vedla 10týdenní léčba agonistou GLP1-R (liraglutid, 1,2 mg/den) k malému, ale nevýznamnému zlepšení koronární mikrocirkulace, současně s významným snížení tělesné hmotnosti a krevního tlaku a zlepšení kontroly glykémie. Další studie zahrnovala pacienty s nadváhou s ischemickou chorobou srdeční a zjistila, že průměrná ztráta hmotnosti o 10,6 % dosažená nízkoenergetickou dietou zlepšila mikrovaskulární funkce (CFR) a koronární rizikové faktory, jako je krevní tlak, lipidový profil a kontrola glykémie (ne diabetici) a také příznaky. Údaje o jakémkoli kardioprotektivním účinku dlouhodobé léčby GLP-1 u lidí jsou tedy řídké a lze spekulovat, že jakýkoli příznivý účinek může být způsoben účinkem na snížení hmotnosti.

Cíl Cílem této studie je zhodnotit účinek léčby liraglutidem na koronární mikrovaskulaturu a symptomy anginy pectoris u pacientů s nadváhou s mikrovaskulární dysfunkcí (CFR≤2,5) a anginou pectoris, ale bez stenózy koronární tepny.

Hypotéza Liraglutid zlepšuje mikrovaskulární funkce a zmírňuje symptomy u žen s anginou pectoris a mikrovaskulární koronární dysfunkcí, ale bez obstrukční stenózy velkých koronárních cév.

Design Otevřená studie sestávající ze čtyřtýdenního kontrolního období bez intervence, po kterém následoval Liraglutid 3 mg jednou denně po dobu 12 týdnů + 2 týdny diety na udržení hmotnosti. Účastníci studie budou sloužit jako jejich vlastní kontroly během prvních čtyř týdnů bez léčby. Výstupní parametry budou měřeny na začátku a ve 4. a 18. týdnu. První dvě měření (základní a čtyřtýdenní měření) tak poslouží jako dokumentace rozptylu opakovaných měření. Zaslepení účastníků a vyšetřovatelů nebude možné kvůli nastavení studie, ale vyšetřovatelé budou při analýze výsledků na konci studie zaslepeni k měření před a po léčbě. Kromě toho bude vyšetřovatel zaslepený vůči předchozím měřením CFR během sběru dat.

Studovaný lék Liraglutide je analog lidského GLP-1 podávaný jednou denně s 97% homologií lineární aminokyselinové sekvence s lidským GLP-1. Liraglutid působí tak, že stimuluje uvolňování inzulinu pouze tehdy, když jsou hladiny glukózy příliš vysoké, a inhibuje chuť k jídlu. Snižuje hladinu glukózy v krvi s jedinečnou výhodou, že snižování glukózy přestává, když se hladina glukózy v krvi dostane do normálního rozmezí. Liraglutid je schválen v EU a USA pro léčbu diabetes mellitus 2. typu v dávkách až 1,8 mg podávaných subkutánně jednou denně. Nedávno americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropská léková agentura (EMA) schválily liraglutid jako léčbu obezity. Indikace je jako doplněk k úpravě životního stylu pro chronickou regulaci hmotnosti u jedinců s indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2 nebo BMI ≥ 27 kg/m2 s alespoň jednou komorbiditou související s hmotností, jako je dysglykémie (před -diabetes nebo diabetes mellitus 2. typu), hypertenze, dyslipidémie nebo obstrukční spánková apnoe. Maximální dávka pro léčbu obezity je 3,0 mg denně.

Při předepisování za účelem snížení hmotnosti se Liraglutid podává subkutánně a titruje se až do maximální doporučené dávky pro obezitu. Ošetřením účastníků v indikaci nadváhy se zabrání interferenci s jinými antihyperglykemickými léky. Léčba se zahajuje dávkou 0,6 mg jednou denně po dobu jednoho týdne a zvyšuje se jednou týdně až do doporučené maximální dávky 3 mg. Pokud není možné dosáhnout maximální dávky kvůli nežádoucím účinkům, účastníci zůstanou na nejvyšší tolerované dávce. Účastníci budou vyloučeni, pokud netolerují léčebnou dávku alespoň 1,2 mg liraglutidu denně, protože je nepravděpodobné, že by nižší dávka měla za následek úbytek hmotnosti alespoň o 5 %. Délka léčby bude 12 týdnů a poslední dva týdny bude sestávat z diety na udržení hmotnosti před provedením měření výsledků. Při této dávce a délce trvání se očekává úbytek hmotnosti alespoň 5 %. Účastníkům bude doporučeno snížit příjem kalorií a zvýšit fyzickou aktivitu. Kontrola dodržování bude prováděna při návštěvách prostřednictvím telefonických hovorů (strukturované rozhovory s otevřenými otázkami). Účastníci si navíc každé užití léku zaznamenají do deníku.

Účastníci Účastníci studie se budou rekrutovat z probíhající multicentrické studie žen se symptomy a příznaky anginy pectoris, „Zlepšení diagnostiky a léčby žen s anginou pectoris a mikrovaskulárním onemocněním (iPower)“. Před zařazením do studie iPower podstoupili účastníci CAG nebo CT-CAG bez významné stenózy velkých koronárních cév. V rámci studie iPower je měřena koronární průtoková rezerva pomocí transtorakální dopplerovské zátěžové echokardiografie s dipyridamolem indukujícím stres.

Diagnostické metody Budou odebrány vzorky krve nalačno. Některé vzorky krve budou uloženy v biobance. Vzorky krve budou uchovávány do konce studie (poslední pacient, poslední návštěva) plus pět let a vzorky krve budou poté zničeny.

Symptomy anginy pectoris budou hodnoceny pomocí dotazníku Seattle Angina Questionnaire (SAQ), což je 19bodové měřítko kvality života související se zdravím pro pacienty s onemocněním koronárních tepen.

Změna skóre o 10 bodů je pro pacienty klinicky vnímatelná a považuje se za klinicky relevantní rozdíl, zatímco za podstatnou změnu se považuje změna o 20 bodů.

Echokardiografická měření CFR, systolické a diastolické funkce včetně zátěže budou prováděna jak v klidu, tak během stresu vyvolaného dipyridamolem. CFR se vypočítá jako poměr mezi rychlostí koronárního toku během hyperémie a klidu. Koronární mikrovaskulární dysfunkce je definována jako CFR<2,5.

Endoteliální funkce bude měřena průtokově zprostředkovanou dilatací (FMD). Funkce periferního endotelu dobře koreluje s funkcí koronárního endotelu.

Na začátku a po 18 týdnech bude proveden celotělový duální rentgenový absorpční snímek (DEXA), aby bylo možné odhadnout složení těla.

Statistika Existují dva hlavní výsledky: Mikrovaskulární funkce hodnocená pomocí CFR a symptomová zátěž hodnocená pomocí SAQ.

CFR je spojitá proměnná odezvy. Zjistilo se, že rozdíl v opakovaných měřeních u každého subjektu je normálně rozdělen se směrodatnou odchylkou 0,35. Pokud je průměrná změna CFR po léčbě 0,23, výzkumníci budou muset studovat 27 subjektů, aby byli schopni zamítnout nulovou hypotézu, že nedojde k žádné změně průměrné CFR s pravděpodobností (mocnou) 0,9. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s tímto testem nulové hypotézy je 0,05. Bude zahrnuto nejméně 33 účastníků s očekáváním asi 20% výpadku.

SAQ má čtyři subškály, každou se skóre od 1 do 100. Podle předchozích studií je změna skóre SAQ o 10 bodů pacienty postřehnutelná, a proto je klinicky významná. Vyšetřovatelé nenašli údaje o variaci SAQ v rámci subjektu studie. Předchozí studie však zaznamenaly změny SAQ o 10–20 bodů po intervenci. Na základě těchto zjištění vyšetřovatelé očekávají změnu skóre SAQ alespoň o 10 bodů. Odhadem SD 15 se vypočítá, že 26 studovaných subjektů postačuje k dosažení statistické síly > 90 % k detekci významného rozdílu 10 bodů po léčbě v jakékoli položce SAQ.

U zbývajících sekundárních výsledků, pokud je odpověď normálně rozložena, budou vyšetřovatelé schopni detekovat skutečný rozdíl v průměrné odpovědi účastníků 0,66 x SD změny v rámci skupiny s pravděpodobností (mocnicí) 0,9. Pravděpodobnost chyby I. typu spojená s tímto testem nulové hypotézy, že průměr populace se po intervenci nezmění, je 0,05.

Sledování:

Studii bude monitorovat jednotka pro správnou klinickou praxi (GCP-jednotka) na univerzitě v Kodani. Kontrolu kvality dat, postupy evidence dat a ověřování zdrojových dat bude provádět jednotka GCP.