Péptido-1 similar al glucagón y disfunción microvascular coronaria en mujeres con angina de pecho y sin estenosis coronaria (GAP)

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Los pacientes con síntomas y signos de isquemia son derivados a angiografía coronaria (CAG) o angiografía por TC (CT-CAG). Una proporción significativa de estos pacientes y especialmente las mujeres parecen no tener estenosis coronaria obstructiva. Los pacientes con síntomas similares a los de la angina y sin estenosis coronaria macrovascular se han considerado previamente sin un mayor riesgo de eventos cardiovasculares importantes, pero nuevos datos indican que esta suposición puede no ser cierta.

Se han informado flujo coronario anormal y respuesta metabólica al estrés, lo que es consistente con una posible etología microvascular de los síntomas. Tanto la reactividad coronaria alterada dependiente del endotelio como la no dependiente del endotelio pueden contribuir. El componente dependiente del endotelio se ha relacionado con factores de riesgo y procesos proinflamatorios que favorecen la aterosclerosis. Los mecanismos no dependientes del endotelio pueden involucrar a las células del músculo liso vascular, que sufren alteraciones en el fenotipo en respuesta a estímulos fisiológicos y fisiopatológicos como la hipertensión y la diabetes.

Están disponibles métodos de diagnóstico tanto invasivos como no invasivos para la evaluación de la disfunción microvascular coronaria. En ausencia de una estenosis que limite el flujo aguas arriba, la medición indirecta es posible mediante el uso de ecocardiografía de estrés Doppler transtorácico (TTDSE). TTDSE proporciona una evaluación de la velocidad del flujo sanguíneo coronario en uno de los principales vasos coronarios que se puede utilizar para determinar la reserva de velocidad del flujo coronario (CFR) después de la hiperemia. Este método evalúa principalmente el componente no dependiente del endotelio de la disfunción microvascular coronaria.

A pesar de la tranquilidad de que no se encuentra estenosis en los principales vasos coronarios, muchos pacientes continúan teniendo dolor en el pecho, lo que resulta en visitas de emergencia, hospitalizaciones y cateterismos cardíacos repetidos con efectos adversos en la calidad de vida, el empleo y los costos de atención médica.

Faltan opciones de tratamiento para pacientes con síntomas de angina cuando no se encuentra estenosis coronaria macrovascular. Los tratamientos estándar contra la angina generalmente se prueban, pero no alivian los síntomas en muchos de estos pacientes.

Los estudios preclínicos con agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y del receptor de GLP-1 (GLP-1R) demuestran efectos cardioprotectores. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a menudo no están bien definidos. Muchos estudios no distinguen entre acciones directas e indirectas de los agonistas de GLP-1R, ni tienen en cuenta las acciones potenciales del producto de escisión, GLP-1. El GLP-1R se encuentra en los cardiomiocitos auriculares en modelos animales y en el nódulo sinoauricular en humanos. Además, las células endoteliales y las células del músculo liso vascular parecen ser dianas para la acción de GLP-1. En modelos animales, el GLP-1 promueve la captación de glucosa en el miocardio independientemente de la insulina, aumenta la contractilidad y el flujo coronario y mejora el resultado y la supervivencia después de un infarto de miocardio in vivo. Existen datos limitados sobre el efecto cardioprotector del GLP-1 en humanos. Unos pocos estudios han evaluado el efecto del GLP-1 en pacientes que presentan infarto agudo de miocardio o estenosis de los principales vasos coronarios, mientras que no existen datos sobre el efecto en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable. Dos estudios aleatorizados investigaron el efecto de la infusión de GLP-1 en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST y encontraron una reducción del tamaño del infarto a los tres meses de seguimiento. Varios estudios piloto pequeños en pacientes con enfermedad coronaria han encontrado que la infusión de GLP-1 o el inhibidor de dipeptidil peptidasa-4 mejora la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Ninguno de los ensayos en humanos ha implicado un tratamiento prolongado con GLP-1.

Los datos de trabajos anteriores sugieren que el GLP-1 y la pérdida de peso pueden tener efectos beneficiosos sobre la circulación microvascular y los factores de riesgo cardiovascular. En un pequeño estudio cruzado de 20 pacientes con diabetes tipo 2 pero sin angina, 10 semanas de tratamiento con agonistas de GLP1-R (liraglutida, 1,2 mg/día) produjeron una mejora pequeña pero insignificante en la microcirculación coronaria, concomitante con una reducción significativa disminución del peso corporal y de la presión arterial y mejora del control glucémico. Otro estudio incluyó a pacientes con sobrepeso con cardiopatía isquémica y encontró que una pérdida de peso media del 10,6 % lograda a través de una dieta baja en energía mejoraba la función microvascular (CFR) y los factores de riesgo coronario como la presión arterial, el perfil de lípidos y el control glucémico (no diabéticos), así como los síntomas. Por lo tanto, los datos sobre cualquier efecto cardioprotector del tratamiento a largo plazo con GLP-1 en humanos son escasos y se puede especular que cualquier efecto beneficioso puede deberse al efecto de reducción de peso.

Objetivo El objetivo del presente estudio es evaluar el efecto del tratamiento con liraglutida sobre la microvasculatura coronaria y los síntomas anginosos, en pacientes con sobrepeso, disfunción microvascular (CFR≤2,5) y angina de pecho pero sin estenosis arterial coronaria.

Hipótesis La liraglutida mejora la función microvascular y alivia los síntomas en mujeres con angina de pecho y disfunción coronaria microvascular, pero sin estenosis obstructiva de los principales vasos coronarios.

Diseño Un ensayo de etiqueta abierta que consta de un período de control de cuatro semanas sin intervención, seguido de 3 mg de liraglutida una vez al día durante 12 semanas + 2 semanas de dieta de mantenimiento de peso. Los participantes del estudio servirán como sus propios controles durante las primeras cuatro semanas sin recibir tratamiento. Los parámetros de resultado se medirán al inicio y a las 4 y 18 semanas. Las dos primeras mediciones (línea de base y mediciones de cuatro semanas) servirán de esta manera como documentación de la variación de mediciones repetidas. El cegamiento de los participantes y los investigadores no será posible debido a la configuración del estudio, pero los investigadores estarán cegados a las mediciones previas y posteriores al tratamiento al analizar los resultados al final del estudio. Además, el investigador estará cegado a las mediciones anteriores de CFR durante la recopilación de datos.

El fármaco del estudio liraglutida es un análogo del GLP-1 humano que se administra una vez al día con una homología de secuencia de aminoácidos lineal del 97 % con el GLP-1 humano. La liraglutida funciona estimulando la liberación de insulina solo cuando los niveles de glucosa son demasiado altos e inhibiendo el apetito. Disminuye la glucosa en sangre con la ventaja única de que la disminución de glucosa cesa cuando la glucosa en sangre alcanza el rango normal. La liraglutida está aprobada en la UE y EE. UU. para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en dosis de hasta 1,8 mg administrados por vía subcutánea una vez al día. Recientemente, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobaron la liraglutida como tratamiento para la obesidad. La indicación es como complemento de las modificaciones del estilo de vida para el control crónico del peso en individuos con un índice de masa corporal (IMC) de ≥30 kg/m2 o un IMC ≥27 kg/m2 con al menos una comorbilidad relacionada con el peso, como disglucemia (pre -diabetes o diabetes mellitus tipo 2), hipertensión, dislipidemia o apnea obstructiva del sueño. La dosis máxima para el tratamiento de la obesidad es de 3,0 mg al día.

Cuando se prescribe con el objetivo de perder peso, la liraglutida se administra por vía subcutánea y se titula hasta la dosis máxima recomendada para la obesidad. Al tratar a los participantes en la indicación de sobrepeso, se evita la interferencia con otros medicamentos antihiperglucémicos. El tratamiento se inicia con 0,6 mg una vez al día durante una semana y se aumenta semanalmente hasta la dosis máxima recomendada de 3 mg. Si no es posible alcanzar la dosis máxima debido a efectos adversos, los participantes permanecerán en la dosis más alta tolerada. Los participantes serán excluidos si no toleran una dosis de tratamiento de al menos 1,2 mg de liraglutida por día, ya que es poco probable que una dosis más baja resulte en una pérdida de peso de al menos el 5 %. La duración del tratamiento será de 12 semanas y las últimas dos semanas consistirá en una dieta de mantenimiento de peso antes de realizar las mediciones de resultados. Con esta dosificación y duración se espera una pérdida de peso de al menos un 5%. Se aconsejará a los participantes que reduzcan la ingesta de calorías y aumenten la actividad física. El control de cumplimiento se realizará en las visitas mediante llamadas telefónicas (entrevistas estructuradas de preguntas abiertas) Además los participantes anotarán en un diario cada vez que se tome la medicación.

Participantes Los participantes del estudio serán reclutados a partir de un estudio multicéntrico en curso de mujeres con síntomas y signos de angina de pecho, 'Mejora del diagnóstico y tratamiento de mujeres con angina de pecho y enfermedad microvascular (iPower)'. Antes de la inclusión en el estudio iPower, los participantes se habían sometido a CAG o CT-CAG sin estenosis significativa de los principales vasos coronarios. Como parte del estudio iPower, la reserva de flujo coronario se mide mediante ecocardiografía de estrés doppler transtorácico con estrés inducido por dipiridamol.

Métodos de diagnóstico Se recogerán muestras de sangre en ayunas. Algunas de las muestras de sangre se almacenarán en un biobanco. Las muestras de sangre se almacenarán hasta el final del estudio (último paciente, última visita) más cinco años, y las muestras de sangre se destruirán a partir de entonces.

Los síntomas de angina se evaluarán mediante el Cuestionario de angina de Seattle (SAQ), que es una medida de calidad de vida relacionada con la salud de 19 ítems para pacientes con enfermedad de las arterias coronarias.

Un cambio de puntuación de 10 puntos es clínicamente perceptible para los pacientes y se considera una diferencia clínicamente relevante, mientras que un cambio sustancial se considera un cambio de 20 puntos.

Las mediciones ecocardiográficas de CFR, función sistólica y diastólica, incluida la tensión, se realizarán tanto en reposo como durante el estrés inducido por dipiridamol. La CFR se calcula como la relación entre la velocidad del flujo coronario durante la hiperemia y el reposo. La disfunción microvascular coronaria se define como CFR <2,5.

La función endotelial se medirá mediante dilatación mediada por flujo (FMD). La función endotelial periférica se correlaciona bien con la función endotelial coronaria.

Se realizará una exploración de absorciometría dual de rayos X (DEXA) de todo el cuerpo al inicio del estudio y después de 18 semanas para estimar la composición corporal.

Estadísticas Hay dos resultados principales: función microvascular evaluada por CFR y carga de síntomas evaluada por SAQ.

CFR es una variable de respuesta continua. Se encuentra que una diferencia en mediciones repetidas dentro de cada sujeto tiene una distribución normal con una desviación estándar de 0.35. Si el cambio medio en la CFR posterior al tratamiento es de 0,23, los investigadores deberán estudiar a 27 sujetos para poder rechazar la hipótesis nula de que no habrá cambios en la CFR media con una probabilidad (poder) de 0,9. La probabilidad de error Tipo I asociada con esta prueba de la hipótesis nula es 0.05. Se incluirán al menos 33 participantes en previsión de alrededor del 20% de abandono.

SAQ tiene cuatro subescalas, cada una con una puntuación de 1 a 100. Según estudios previos, los pacientes pueden percibir un cambio en la puntuación del SAQ de 10 puntos y, por lo tanto, es clínicamente significativo. Los investigadores no han encontrado datos sobre la variación del SAQ dentro de los sujetos del estudio. Sin embargo, ensayos previos han obtenido cambios en el SAQ de 10-20 puntos tras una intervención. Según estos hallazgos, los investigadores esperan ver un cambio en la puntuación del SAQ de al menos 10 puntos. Al estimar una SD de 15, se calcula que 26 sujetos de estudio son suficientes para lograr un poder estadístico de >90 % para detectar una diferencia significativa de 10 puntos después del tratamiento en cualquier ítem del SAQ.

Para los resultados secundarios restantes, si la respuesta tiene una distribución normal, los investigadores podrán detectar una diferencia real en la respuesta media de los participantes de 0,66 x la DE del cambio dentro del grupo con una probabilidad (poder) de 0,9. La probabilidad de error Tipo I asociada con esta prueba de la hipótesis nula, de que la media de la población no cambia después de la intervención, es 0,05.

Supervisión:

El estudio será supervisado por la unidad de Buenas Prácticas Clínicas (unidad GCP) de la Universidad de Copenhague. La unidad GCP realizará controles de calidad de los datos, procedimientos de registro de datos y verificación de datos de origen.