Glucagon-like Peptide-1 et dysfonction microvasculaire coronarienne chez les femmes souffrant d'angine de poitrine sans sténose coronarienne (GAP)

Arrière-plan:

Les patients présentant des symptômes et des signes d'ischémie sont orientés vers une angiographie coronarienne (CAG) ou une angio-TDM (CT-CAG). Une proportion significative de ces patients et surtout des femmes ne semblent pas avoir de sténose coronarienne obstructive. Les patients présentant des symptômes angineux et sans sténose coronarienne macrovasculaire ont déjà été considérés comme sans risque accru d'événements cardiovasculaires majeurs, mais de nouvelles données indiquent que cette hypothèse peut ne pas être vraie.

Un flux coronaire anormal et une réponse métabolique au stress ont été rapportés, ce qui est cohérent avec une possible éthologie microvasculaire des symptômes. Une réactivité coronaire altérée dépendante et non dépendante de l'endothélium peut y contribuer. La composante dépendante de l'endothélium a été associée à des facteurs de risque et à des processus pro-inflammatoires favorisant l'athérosclérose. Les mécanismes non dépendants de l'endothélium peuvent impliquer des cellules musculaires lisses vasculaires, subissant des altérations de phénotype en réponse à des stimuli physiologiques et physiopathologiques tels que l'hypertension et le diabète.

Des méthodes de diagnostic invasives et non invasives sont disponibles pour l'évaluation du dysfonctionnement microvasculaire coronaire. En l'absence de sténose limitant le débit en amont, une mesure indirecte est possible en utilisant l'échocardiographie Doppler d'effort transthoracique (TTDSE). TTDSE fournit une évaluation de la vitesse du flux sanguin coronaire dans l'un des principaux vaisseaux coronaires qui peut être utilisée pour déterminer la réserve de vitesse du flux coronaire (CFR) après une hyperémie. Cette méthode évalue principalement la composante non dépendante de l'endothélium du dysfonctionnement microvasculaire coronaire.

Malgré l'assurance qu'aucune sténose sur les principaux vaisseaux coronaires n'est trouvée, de nombreux patients continuent de souffrir de douleurs thoraciques entraînant des visites d'urgence, des hospitalisations et des cathétérismes cardiaques répétés avec des effets néfastes sur la qualité de vie, l'emploi et les coûts des soins de santé.

Les options de traitement pour les patients présentant des symptômes d'angor font défaut lorsqu'aucune sténose coronarienne macrovasculaire n'est trouvée. Les traitements anti-angineux standard sont généralement essayés, mais ne soulagent pas les symptômes chez bon nombre de ces patients.

Des études précliniques avec le Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et les agonistes du récepteur GLP-1 (GLP-1R) démontrent des effets cardioprotecteurs. Cependant, les mécanismes sous-jacents ne sont souvent pas bien définis. De nombreuses études ne font pas la distinction entre les actions directes et indirectes des agonistes du GLP-1R, ni ne prennent en compte les actions potentielles du produit de clivage, le GLP-1. Le GLP-1R se trouve dans les cardiomyocytes auriculaires chez les modèles animaux et dans le nœud sino-auriculaire chez l'homme. De plus, les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires semblent être des cibles pour l'action du GLP-1. Dans les modèles animaux, le GLP-1 favorise l'absorption myocardique de glucose indépendamment de l'insuline, augmente la contractilité et le flux coronaire et améliore les résultats et la survie après un infarctus du myocarde in vivo. Des données limitées existent sur l'effet cardioprotecteur du GLP-1 chez l'homme. Quelques études ont évalué l'effet du GLP-1 chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde ou une sténose des principaux vaisseaux coronaires, alors qu'aucune donnée n'existe sur l'effet chez les patients ayant une coronaropathie stable. Deux études randomisées ont étudié l'effet de la perfusion de GLP-1 dans l'infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST et ont trouvé une réduction de la taille de l'infarctus à trois mois de suivi. Plusieurs petites études pilotes chez des patients atteints de maladie coronarienne ont montré que la perfusion de GLP-1 ou l'inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 améliore la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Aucun des essais sur l'homme n'a impliqué un traitement prolongé avec le GLP-1.

Les données de travaux antérieurs suggèrent que le GLP-1 et la perte de poids peuvent avoir des effets bénéfiques sur la circulation microvasculaire et les facteurs de risque cardiovasculaire. Dans une petite étude croisée de 20 patients atteints de diabète de type 2 mais sans angor, 10 semaines de traitement par un agoniste du GLP1-R (Liraglutide, 1,2 mg/jour) ont entraîné une amélioration faible mais non significative de la microcirculation coronarienne, concomitante à une diminution du poids corporel et de la tension artérielle et amélioration du contrôle glycémique. Une autre étude a inclus des patients en surpoids atteints de cardiopathie ischémique et a constaté qu'une perte de poids moyenne de 10,6 % obtenue grâce à un régime à faible teneur en énergie améliorait la fonction microvasculaire (CFR) et les facteurs de risque coronariens tels que la pression artérielle, le profil lipidique et le contrôle glycémique (non-glycémique). diabétiques) ainsi que des symptômes. Ainsi, les données sur tout effet cardioprotecteur d'un traitement à long terme avec le GLP-1 chez l'homme sont rares, et on peut supposer que tout effet bénéfique peut être dû à l'effet de perte de poids.

Objectif Le but de la présente étude est d'évaluer l'effet du traitement par Liraglutide sur la microvascularisation coronarienne et les symptômes angineux, chez des patients en surpoids présentant une dysfonction microvasculaire (CFR≤2,5) et une angine de poitrine mais pas de sténose de l'artère coronaire.

Hypothèse Le liraglutide améliore la fonction microvasculaire et atténue les symptômes chez les femmes présentant une angine de poitrine et une dysfonction coronarienne microvasculaire, mais pas de sténose obstructive des principaux vaisseaux coronaires.

Conception Un essai en ouvert consistant en une période de contrôle de quatre semaines sans intervention, suivie de Liraglutide 3 mg une fois par jour pendant 12 semaines + 2 semaines de régime de maintien du poids. Les participants à l'étude serviront de leurs propres témoins pendant les quatre premières semaines sans traitement. Les paramètres de résultats seront mesurés au départ et à 4 et 18 semaines. Les deux premières mesures (mesures de base et quatre semaines) serviront ainsi de documentation de la variance des mesures répétées. La mise en aveugle des participants et des investigateurs ne sera pas possible en raison de la configuration de l'étude, mais les investigateurs ne seront pas informés des mesures pré- et post-traitement lors de l'analyse des résultats à la fin de l'étude. De plus, l'investigateur sera aveuglé par les mesures CFR précédentes lors de la collecte des données.

Le médicament à l'étude, le liraglutide, est un analogue du GLP-1 humain une fois par jour avec une homologie de séquence d'acides aminés linéaire de 97 % avec le GLP-1 humain. Le liraglutide agit en stimulant la libération d'insuline uniquement lorsque les niveaux de glucose deviennent trop élevés et en inhibant l'appétit. Il abaisse la glycémie avec l'avantage unique que l'abaissement du glucose cesse lorsque la glycémie atteint la plage normale. Le liraglutide est approuvé dans l'UE et aux États-Unis pour le traitement du diabète sucré de type 2 à des doses allant jusqu'à 1,8 mg administrées par voie sous-cutanée une fois par jour. Récemment, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont approuvé le liraglutide comme traitement de l'obésité. L'indication est en complément des modifications du mode de vie pour la gestion chronique du poids chez les personnes ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2, ou un IMC ≥ 27 kg/m2 avec au moins une comorbidité liée au poids telle que la dysglycémie (pré -diabète ou diabète sucré de type 2), hypertension, dyslipidémie ou apnée obstructive du sommeil. La dose maximale pour le traitement de l'obésité est de 3,0 mg par jour.

Lorsqu'il est prescrit dans le but de perdre du poids, le Liraglutide est administré par voie sous-cutanée et titré jusqu'à la posologie maximale recommandée pour l'obésité. En traitant les participants sur l'indication du surpoids, on évite l'interférence avec d'autres médicaments antihyperglycémiants. Le traitement est initié avec 0,6 mg une fois par jour pendant une semaine et augmenté chaque semaine jusqu'à la dose maximale recommandée de 3 mg. S'il n'est pas possible d'atteindre la dose maximale en raison d'effets indésirables, les participants resteront à la dose maximale tolérée. Les participants seront exclus s'ils ne tolèrent pas une dose de traitement d'au moins 1,2 mg de Liraglutide par jour, car une dose plus faible est peu susceptible d'entraîner une perte de poids d'au moins 5 %. La durée du traitement sera de 12 semaines et les deux dernières semaines. consistera en un régime de maintien du poids avant que les mesures des résultats ne soient effectuées. Sur ce dosage et cette durée une perte de poids d'au moins 5% est attendue. Il sera conseillé aux participants de réduire leur apport calorique et d'augmenter leur activité physique. Le contrôle de l'observance sera effectué lors des visites par appels téléphoniques (entretiens structurés à questions ouvertes). De plus, les participants noteront chaque fois que le médicament est pris dans un journal.

Participants Les participants à l'étude seront recrutés à partir d'une étude multicentrique en cours sur des femmes présentant des symptômes et des signes d'angine de poitrine, « Améliorer le diagnostic et le traitement des femmes souffrant d'angine de poitrine et de maladies microvasculaires (iPower) ». Avant l'inclusion dans l'étude iPower, les participants ont subi un CAG ou CT-CAG sans sténose significative des principaux vaisseaux coronaires. Dans le cadre de l'étude iPower, la réserve de débit coronaire est mesurée par échocardiographie de stress doppler transthoracique avec le dipyridamole induit par le stress.

Méthodes de diagnostic Des échantillons de sang à jeun seront prélevés. Certains des échantillons de sang seront conservés dans une biobanque. Les échantillons sanguins seront conservés jusqu'à la fin de l'étude (dernier patient, dernière visite) plus cinq ans, et les échantillons sanguins seront ensuite détruits.

Les symptômes d'angine seront évalués par le Seattle Angina Questionnaire (SAQ) qui est une mesure de la qualité de vie liée à la santé en 19 points pour les patients atteints de maladie coronarienne.

Un changement de score de 10 points est cliniquement perceptible pour les patients et est considéré comme une différence cliniquement pertinente, tandis qu'un changement substantiel est considéré comme un changement de 20 points.

Les mesures échocardiographiques du CFR, de la fonction systolique et diastolique, y compris la tension, seront effectuées à la fois au repos et pendant le stress induit par le dipyridamole. Le CFR est calculé comme le rapport entre la vitesse du flux coronaire pendant l'hyperémie et le repos. Le dysfonctionnement microvasculaire coronaire est défini comme CFR<2,5.

La fonction endothéliale sera mesurée par la dilatation médiée par le flux (FMD). La fonction endothéliale périphérique est bien corrélée avec la fonction endothéliale coronarienne.

Une double absorptiométrie à rayons X (DEXA) du corps entier sera effectuée au départ et après 18 semaines pour estimer la composition corporelle.

Statistiques Il existe deux résultats principaux : la fonction microvasculaire évaluée par le CFR et le fardeau des symptômes évalué par le SAQ.

Le CFR est une variable de réponse continue. Une différence dans les mesures répétées au sein de chaque sujet se trouve être normalement distribuée avec un écart type de 0,35. Si le changement moyen du CFR après le traitement est de 0,23, les chercheurs devront étudier 27 sujets pour pouvoir rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle il n'y aura pas de changement du CFR moyen avec une probabilité (puissance) de 0,9. La probabilité d'erreur de type I associée à ce test de l'hypothèse nulle est de 0,05. Au moins 33 participants seront inclus en prévision d'environ 20% d'abandon.

SAQ a quatre sous-échelles chacune avec un score de 1 à 100. Selon des études antérieures, une modification du score SAQ de 10 points est perceptible par les patients et donc cliniquement significative. Les enquêteurs n'ont pas trouvé de données sur la variation du sujet au sein de l'étude sur le SAQ. Cependant, des essais antérieurs ont obtenu des changements de SAQ de 10 à 20 points après une intervention. Sur la base de ces résultats, les enquêteurs s'attendent à voir un changement du score SAQ d'au moins 10 points. En estimant un SD de 15, on calcule que 26 sujets d'étude sont suffisants pour atteindre une puissance statistique > 90 % pour détecter une différence significative de 10 points après le traitement dans n'importe quel item du SAQ.

Pour les critères de jugement secondaires restants, si la réponse est distribuée normalement, les enquêteurs seront en mesure de détecter une vraie différence dans la réponse moyenne des participants de 0,66 x l'écart-type du changement au sein du groupe avec une probabilité (puissance) de 0,9. La probabilité d'erreur de type I associée à ce test de l'hypothèse nulle, selon laquelle la moyenne de la population est inchangée après l'intervention, est de 0,05.

Surveillance:

L'étude sera contrôlée par l'unité de bonnes pratiques cliniques (unité GCP) de l'Université de Copenhague. Les contrôles de qualité des données, les procédures d'enregistrement des données et la vérification des données sources seront effectués par l'unité GCP.