Peptide-1 simile al glucagone e disfunzione microvascolare coronarica nelle donne con angina pectoris e senza stenosi coronarica (GAP)

Sfondo:

I pazienti con sintomi e segni di ischemia sono indirizzati ad angiografia coronarica (CAG) o angiografia TC (CT-CAG). Una percentuale significativa di questi pazienti e in particolare le donne sembra non avere stenosi coronarica ostruttiva. I pazienti con sintomi simili all'angina e senza stenosi coronarica macrovascolare sono stati precedentemente considerati senza un aumentato rischio di eventi cardiovascolari maggiori, ma nuovi dati indicano che questa ipotesi potrebbe non essere vera.

Sono stati segnalati flusso coronarico anormale e risposta metabolica allo stress, il che è coerente con una possibile etologia microvascolare per i sintomi. Può contribuire sia la reattività coronarica ridotta dipendente dall'endotelio che quella non dipendente dall'endotelio. La componente dipendente dall'endotelio è stata collegata a fattori di rischio e processi pro-infiammatori che promuovono l'aterosclerosi. I meccanismi non dipendenti dall'endotelio possono coinvolgere le cellule muscolari lisce vascolari, che subiscono alterazioni nel fenotipo in risposta a stimoli fisiologici e fisiopatologici come l'ipertensione e il diabete.

Per la valutazione della disfunzione microvascolare coronarica sono disponibili sia metodi diagnostici invasivi che non invasivi. In assenza di una stenosi che limita il flusso a monte, è possibile una misurazione indiretta utilizzando l'ecocardiografia da sforzo Doppler transtoracica (TTDSE). TTDSE fornisce la valutazione della velocità del flusso sanguigno coronarico in uno dei principali vasi coronarici che può essere utilizzato per determinare la riserva di velocità del flusso coronarico (CFR) dopo l'iperemia. Questo metodo valuta principalmente la componente non dipendente dall'endotelio della disfunzione microvascolare coronarica.

Nonostante la rassicurazione che non viene riscontrata alcuna stenosi sui principali vasi coronarici, molti pazienti continuano ad avere dolore toracico con conseguenti visite di emergenza, ricoveri e cateterizzazioni cardiache ripetute con effetti negativi sulla qualità della vita, sull'occupazione e sui costi sanitari.

Le opzioni terapeutiche per i pazienti con sintomi di angina sono carenti quando non si riscontra alcuna stenosi coronarica macrovascolare. I trattamenti anti-angina standard vengono solitamente provati, ma non alleviano i sintomi in molti di questi pazienti.

Studi preclinici con agonisti del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e del recettore del GLP-1 (GLP-1R) dimostrano effetti cardioprotettivi. Tuttavia, i meccanismi sottostanti spesso non sono ben definiti. Molti studi non distinguono tra azioni dirette e indirette degli agonisti del GLP-1R, né prendono in considerazione le potenziali azioni del prodotto di scissione, GLP-1. Il GLP-1R si trova nei cardiomiociti atriali nei modelli animali e nel nodo senoatriale negli esseri umani. Inoltre le cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce vascolari sembrano essere bersagli dell'azione del GLP-1. Nei modelli animali il GLP-1 promuove l'assorbimento miocardico di glucosio indipendentemente dall'insulina, aumenta la contrattilità e il flusso coronarico e migliora l'esito e la sopravvivenza dopo infarto miocardico in vivo. Esistono dati limitati sull'effetto cardioprotettivo del GLP-1 negli esseri umani. Alcuni studi hanno valutato l'effetto del GLP-1 in pazienti con infarto miocardico acuto o stenosi dei principali vasi coronarici, mentre non esistono dati sull'effetto in pazienti con malattia coronarica stabile. Due studi randomizzati hanno studiato l'effetto dell'infusione di GLP-1 nell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST e hanno riscontrato dimensioni ridotte dell'infarto a tre mesi di follow-up. Diversi piccoli studi pilota su pazienti con malattia coronarica hanno scoperto che l'infusione di GLP-1 o l'inibitore della dipeptidil peptidasi-4 migliora la frazione di eiezione ventricolare sinistra. Nessuno degli studi sull'uomo ha comportato un trattamento prolungato con GLP-1.

I dati di lavori precedenti suggeriscono che il GLP-1 e la perdita di peso possono avere effetti benefici sulla circolazione microvascolare e sui fattori di rischio cardiovascolare. In un piccolo studio cross-over su 20 pazienti con diabete di tipo 2 ma senza angina, 10 settimane di trattamento con agonista del GLP1-R (Liraglutide, 1,2 mg/die) hanno portato a un piccolo ma insignificante miglioramento della microcircolazione coronarica, in concomitanza con un significativo diminuzione del peso corporeo e della pressione arteriosa e miglioramento del controllo glicemico. Un altro studio ha incluso pazienti in sovrappeso con cardiopatia ischemica e ha scoperto che una perdita di peso media del 10,6% ottenuta attraverso una dieta a basso contenuto energetico ha migliorato la funzione microvascolare (CFR) e i fattori di rischio coronarico come la pressione sanguigna, il profilo lipidico e il controllo glicemico (non- diabetici) così come i sintomi. Pertanto i dati su qualsiasi effetto cardioprotettivo del trattamento a lungo termine con GLP-1 negli esseri umani sono scarsi e si può ipotizzare che qualsiasi effetto benefico possa essere dovuto all'effetto di riduzione del peso.

Obiettivo Lo scopo del presente studio è valutare l'effetto del trattamento con Liraglutide sulla microvascolarizzazione coronarica e sui sintomi dell'angina, in pazienti in sovrappeso con disfunzione microvascolare (CFR≤2,5) e angina pectoris ma senza stenosi coronarica.

Ipotesi Liraglutide migliora la funzione microvascolare e allevia i sintomi nelle donne con angina pectoris e disfunzione coronarica microvascolare, ma nessuna stenosi ostruttiva dei principali vasi coronarici.

Disegno Uno studio in aperto consistente in un periodo di controllo di quattro settimane senza intervento, seguito da Liraglutide 3 mg una volta al giorno per 12 settimane + 2 settimane di dieta per il mantenimento del peso. I partecipanti allo studio fungeranno da controlli durante le prime quattro settimane senza ricevere il trattamento. I parametri di risultato saranno misurati al basale ea 4 e 18 settimane. Le prime due misurazioni (baseline e quattro settimane) serviranno in questo modo come documentazione della varianza delle misurazioni ripetute. L'accecamento dei partecipanti e dei ricercatori non sarà possibile a causa dell'impostazione dello studio, ma gli investigatori saranno accecati dalle misurazioni pre e post trattamento durante l'analisi dei risultati alla fine dello studio. Inoltre, durante la raccolta dei dati, lo sperimentatore sarà cieco rispetto alle precedenti misurazioni CFR.

Il farmaco in studio Liraglutide è un analogo del GLP-1 umano da assumere una volta al giorno con un'omologia della sequenza aminoacidica lineare del 97% rispetto al GLP-1 umano. Liraglutide agisce stimolando il rilascio di insulina solo quando i livelli di glucosio diventano troppo alti e inibendo l'appetito. Abbassa la glicemia con il vantaggio unico che l'abbassamento del glucosio cessa quando la glicemia rientra nell'intervallo normale. Liraglutide è approvato nell'UE e negli Stati Uniti per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 a dosi fino a 1,8 mg somministrate per via sottocutanea una volta al giorno. Recentemente la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) hanno approvato Liraglutide come trattamento per l'obesità. L'indicazione è in aggiunta alle modifiche dello stile di vita per la gestione cronica del peso in individui con un indice di massa corporea (BMI) ≥30 kg/m2 o BMI≥27 kg/m2 con almeno una comorbilità correlata al peso come la disglicemia (pre -diabete o diabete mellito di tipo 2), ipertensione, dislipidemia o apnea ostruttiva del sonno. La dose massima per il trattamento dell'obesità è di 3,0 mg al giorno.

Quando prescritto con l'obiettivo di perdere peso, Liraglutide viene somministrato per via sottocutanea e titolato fino al dosaggio massimo raccomandato per l'obesità. Trattando i partecipanti sull'indicazione sovrappeso si evita l'interferenza con altri farmaci anti-iperglicemici. Il trattamento viene iniziato con 0,6 mg una volta al giorno per una settimana e aumentato settimanalmente fino alla dose massima raccomandata di 3 mg. Se non è possibile raggiungere il dosaggio massimo a causa di effetti avversi, i partecipanti rimarranno alla dose più alta tollerata. I partecipanti saranno esclusi se non tollerano una dose di trattamento di almeno 1,2 mg di Liraglutide al giorno, poiché è improbabile che un dosaggio inferiore provochi una perdita di peso di almeno il 5%. La durata del trattamento sarà di 12 settimane e le ultime due settimane consisterà in una dieta per il mantenimento del peso prima che vengano effettuate le misurazioni dei risultati. Su questo dosaggio e durata è prevista una perdita di peso di almeno il 5%. Ai partecipanti verrà consigliato di ridurre l'apporto calorico e aumentare l'attività fisica. Il controllo della compliance sarà effettuato durante le visite tramite telefonate (colloqui strutturati a domande aperte) Inoltre i partecipanti annoteranno ogni volta che il farmaco viene assunto in un diario.

Partecipanti I partecipanti allo studio saranno reclutati da uno studio multicentrico in corso su donne con sintomi e segni di angina pectoris, "Miglioramento della diagnosi e del trattamento delle donne con angina pectoris e malattia microvascolare (iPower)". Prima dell'inclusione nello studio iPower, i partecipanti sono stati sottoposti a CAG o CT-CAG senza stenosi significative dei principali vasi coronarici. Nell'ambito dello studio iPower, la riserva di flusso coronarico viene misurata mediante ecocardiografia da stress doppler transtoracica con dipiridamolo che induce stress.

Metodi diagnostici Verranno prelevati campioni di sangue a digiuno. Alcuni dei campioni di sangue saranno conservati in una biobanca. I campioni di sangue verranno conservati fino alla fine dello studio (ultimo paziente, ultima visita) più cinque anni, dopodiché i campioni di sangue verranno distrutti.

I sintomi dell'angina saranno valutati dal Seattle Angina Questionnaire (SAQ), che è una misura della qualità della vita correlata alla salute di 19 voci per i pazienti con malattia coronarica.

Un cambiamento di punteggio di 10 punti è clinicamente percepibile dai pazienti ed è considerato una differenza clinicamente rilevante, mentre un cambiamento sostanziale è considerato un cambiamento di 20 punti.

Le misurazioni ecocardiografiche della CFR, della funzione sistolica e diastolica incluso lo strain saranno effettuate sia a riposo che durante lo stress indotto dal dipiridamolo. Il CFR è calcolato come il rapporto tra la velocità del flusso coronarico durante l'iperemia e il riposo. La disfunzione microvascolare coronarica è definita come CFR<2.5.

La funzione endoteliale sarà misurata mediante dilatazione mediata dal flusso (FMD). La funzione endoteliale periferica si correla bene con la funzione endoteliale coronarica.

Verrà eseguita una scansione DEXA (dual body absorptiometry) di tutto il corpo al basale e dopo 18 settimane per stimare la composizione corporea.

Statistiche Ci sono due risultati principali: la funzione microvascolare valutata dal CFR e il carico dei sintomi valutato dal SAQ.

CFR è una variabile di risposta continua. Una differenza nelle misurazioni ripetute all'interno di ciascun soggetto risulta distribuita normalmente con una deviazione standard di 0,35. Se la variazione media del CFR dopo il trattamento è 0,23, i ricercatori dovranno studiare 27 soggetti per poter rifiutare l'ipotesi nulla che non ci sarà alcun cambiamento nella media CFR con probabilità (potenza) 0,9. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test dell'ipotesi nulla è 0,05. Saranno inclusi almeno 33 partecipanti in previsione di circa il 20% di abbandoni.

SAQ ha quattro sottoscale ciascuna con un punteggio da 1 a 100. Secondo studi precedenti un cambiamento nel punteggio SAQ di 10 punti è percepibile dai pazienti e quindi clinicamente significativo. I ricercatori non hanno trovato dati sulla variazione del soggetto all'interno dello studio sul SAQ. Tuttavia, studi precedenti hanno ottenuto variazioni del SAQ di 10-20 punti dopo un intervento. Sulla base di questi risultati, gli investigatori si aspettano di vedere un cambiamento nel punteggio SAQ di almeno 10 punti. Stimando una SD di 15, si calcola che 26 soggetti dello studio siano sufficienti per raggiungere una potenza statistica >90% per rilevare una differenza significativa di 10 punti dopo il trattamento in qualsiasi elemento SAQ.

Per i restanti esiti secondari, se la risposta è distribuita normalmente, i ricercatori saranno in grado di rilevare una vera differenza nella risposta media dei partecipanti di 0,66 x la SD del cambiamento all'interno del gruppo con una probabilità (potenza) 0,9. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test dell'ipotesi nulla, che la media della popolazione è invariata dopo l'intervento, è 0,05.

Monitoraggio:

Lo studio sarà monitorato dall'unità per la buona pratica clinica (unità GCP) dell'Università di Copenaghen. I controlli di qualità dei dati, le procedure di registrazione dei dati e la verifica dei dati di origine saranno eseguiti dall'unità GCP.