代謝と非アルコール性脂肪性肝炎に対する SGLT2 阻害剤とメトホルミン (SMASH)

SGLT2 阻害剤は、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) のいくつかの前臨床げっ歯類モデルで有効であることが証明されています。 ヒトの非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の組織学的特徴のいくつかを再現するためにコリン欠乏食を使用すると、5 週間の SGLT2 阻害により、肝臓のトリグリセリド含有量が大幅に減少し、肝線維症のマーカーが改善されることがわかりました。 同様に、肥満マウスに 4 週間投与すると、耐糖能が改善され、脂肪肝が減少し、肝臓の酸化ストレスのマーカーが用量依存的に減少しました。 これらの発見は、アミノトランスフェラーゼ (ALT および AST) を含む従来の肝機能検査の改善と一致していました。 広く使用されている抗糖尿病薬のメトホルミンは、げっ歯類モデルで肝臓のインスリン感受性を高め、肝臓の脂肪含有量を低下させることが示されています。 肝臓の脂肪含有量に関して、動物と人間の研究の間の不一致の理由は不明のままです.

調査員は次のように推測しています。

• SGLT2 阻害剤は、de novo lipogenesis (DNL) の減少により、肝臓での脂質蓄積を減少させる可能性があります。
• メトホルミンによる内因性脂質合成 (DNL) の減少はないため、肝臓脂肪含有量に変化はありません。

この研究には 2 つの部門があります。

• アーム 1: ダパグリフロジンと呼ばれる SGLT2 阻害剤の開始が推奨されている、コントロールが不十分な 2 型糖尿病 (T2DM) の参加者 x10 が募集されます。
• アーム 2: 糖尿病薬をまだ開始していないインスリン抵抗性の x13 参加者が募集され、標準的な臨床用量でメトホルミンが処方されます。

2つのアームは並行して実行され、すべての参加者は、ダパグリフロジンまたはメトホルミンのいずれかによる3か月の治療の前後に同一の調査を受けます. 調査には、肝臓磁気共鳴画像法/分光法、脂肪生検、脂肪マイクロダイアリシス サンプリング、2 段階高インスリン正常血糖クランプ、呼気サンプリング、安定グルコースおよびパルミチン酸同位体注入が含まれます。

研究者は、SGLT2阻害が肝臓脂肪を減少させることを示すことを目指していますが、メトホルミンで治療したヒトで肝臓脂肪が変化しない理由を実証することを目指しています. これらのデータは、NAFLD における SGLT2 阻害剤の使用に関する最初の証拠を提供し、将来の臨床研究の設計に非常に有益です。 さらに、この研究のメトホルミン部門から得られたデータは、肝臓の脂肪酸代謝に対するメトホルミンの効果について、ヒトにおける最初の機構的証拠を提供します。