Inhibitory SGLT2 a metformin na metabolismus a nealkoholickou steatohepatitidu (SMASH)
Bylo prokázáno, že inhibitory SGLT2 jsou účinné v několika preklinických modelech nealkoholického ztučnění jater (NAFLD) na hlodavcích. Při použití diety s nedostatkem cholinu k rekapitulaci některých histologických znaků lidské nealkoholické steatohepatitidy (NASH) bylo zjištěno, že 5 týdnů inhibice SGLT2 vedlo k významnému snížení obsahu triglyceridů v játrech a ke zlepšení markerů jaterní fibrózy. Podobně 4 týdny léčby u obézních myší vedly ke zlepšení glukózové tolerance, snížení jaterní steatózy a snížení markerů jaterního oxidačního stresu v závislosti na dávce. Tyto nálezy korespondovaly se zlepšením tradičních jaterních funkčních testů včetně aminotransferáz (ALT a AST). Bylo prokázáno, že široce používané antidiabetikum metformin na modelech hlodavců zvyšuje citlivost jater na inzulín a snižuje obsah tuku v játrech, což je v kontrastu s nálezy u lidí, kde metformin zvyšuje citlivost jaterního inzulínu, snižuje tělesnou hmotnost, ale nesnižuje obsah tuku v játrech. Důvod nesrovnalosti mezi studiemi na zvířatech a lidech, pokud jde o obsah tuku v játrech, zůstává nejasný.
Vyšetřovatelé předpokládají následující:
- Inhibitory SGLT2 mají potenciál snižovat akumulaci lipidů v játrech prostřednictvím snížené de novo lipogeneze (DNL)
- U metforminu nedojde k žádnému snížení endogenní syntézy lipidů (DNL), a tedy ke změně obsahu tuku v játrech.
Tato studie má dvě ramena.
- Rameno 1: Bude přijato 10 účastníků se špatně kontrolovaným diabetem 2. typu (T2DM), kterým bylo doporučeno začít s inhibitorem SGLT2 zvaným dapagliflozin.
- Rameno 2: Bude přijato 13 účastníků s inzulinovou rezistencí, kteří ještě nezačali s žádnou diabetickou medikací, a bude jim předepsán metformin ve standardních klinických dávkách.
Obě ramena budou probíhat paralelně a všichni účastníci podstoupí stejná vyšetření před a po 3 měsících léčby buď dapagliflozinem nebo metforminem. Vyšetření bude zahrnovat zobrazování/spektroskopii magnetickou rezonancí jater, biopsii tuku, mikrodialýzu tuku, dvoustupňovou hyperinzulinemickou euglykemickou svorku, odběr dechu a stabilní infuze izotopů glukózy a palmitátu.
Cílem výzkumníků je ukázat, že inhibice SGLT2 snižuje jaterní tuk, zatímco my se snažíme prokázat, proč jaterní tuk zůstává u lidí léčených metforminem nezměněn. Tato data poskytnou první důkaz o použití inhibitorů SGLT2 u NAFLD a budou vysoce informativní pro návrh budoucích klinických studií. Údaje získané z větve studie s metforminem navíc poskytnou první mechanické důkazy o účincích metforminu na metabolismus mastných kyselin v játrech u lidí.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Oxford, Spojené království
- University of Oxford
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Rameno 1: Inhibitory SGLT2
Dobrovolníci s diagnózou diabetu 2. typu na perorální antidiabetické léčbě ve stabilní dávce po dobu ≥ 3 měsíců, včetně jednoho z následujících:
i. Monoterapie metforminem ii. Monoterapie sulfonylureou iii. Duální léčba metforminem a sulfonylureou
- Všichni dobrovolníci budou muset zahájit léčbu inhibitorem SGLT2 pro nedostatečnou kontrolu glykémie a bude předepisován podle licencovaných indikací.
Rameno 2: metformin
• Inzulinově rezistentní jedinci bez předchozí léčby, jak jsou definováni inzulinem nalačno a/nebo glukózou v horním 10. percentilu
Obě ramena:
- Účastník je ochoten a schopen dát informovaný souhlas s účastí ve studii.
- Muž nebo žena ve věku od 18 do 70 let.
- BMI: 25-45 kg/m2
- HbA1C: 42-86 mmol/mol
- Normální funkce ledvin
Kritéria vyloučení:
Rameno 1: Inhibitory SGLT2 Dobrovolníci užívající inzulín, analogy glukagonu podobného peptidu 1, thiazolidindiony nebo inhibitory dipeptidylpeptidázy IV
Rameno 2: metformin Dobrovolníci užívající inzulín, analogy glukagonu podobného peptidu 1, thiazolidindiony, inhibitory SGLT2, metformin nebo inhibitory dipeptidylpeptidázy IV
Obě paže
- Věk 70 let
- Index tělesné hmotnosti 45kg/m2
- Krevní hemoglobin
- Alkoholismus v anamnéze nebo vyšší než doporučený příjem alkoholu (Doporučení > 21 nápojů v průměru týdně u mužů a > 14 nápojů v průměru týdně u žen)
- Těhotné nebo kojící matky
- Těžká klaustrofobie v anamnéze
- Přítomnost kovových implantátů, kardiostimulátor
- Hemoragické poruchy
- Antikoagulační léčba
- Alergie na albumin v anamnéze
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Metformin
Budou přijati účastníci s inzulinovou rezistencí, kteří ještě nezačali s žádnou diabetickou medikací, a bude jim předepsán metformin ve standardních klinických dávkách.
|
Metformin 500 mg jednou denně a titrovaný týdně na dávku 1000 mg dvakrát denně po dobu 3 měsíců
|
|
Experimentální: SGLT2
Budou přijati účastníci se špatně kontrolovaným diabetem 2. typu (T2DM), kterým bylo doporučeno zahájit léčbu inhibitorem SGLT2.
|
Inhibitor SGLT2 se doporučuje zahájit jako součást běžné klinické péče
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Steatóza jater
Časové okno: 3 měsíce
|
Jaterní tuk měřený magnetickou rezonancí / spektroskopií (MRI/S)
|
3 měsíce
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
% příspěvku nově syntetizovaného lipidu k hladinám cirkulujících triglyceridů
Časové okno: 3 měsíce
|
začlenění deuterované vody do palmitátu
|
3 měsíce
|
|
Globální citlivost na inzulín
Časové okno: 3 měsíce
|
dvoukroková hyperinzulinémicko-euglykemická svorka
|
3 měsíce
|
|
Jaterní citlivost na inzulín
Časové okno: 3 měsíce
|
dvoukroková hyperinzulinémicko-euglykemická svorka
|
3 měsíce
|
|
Intrabdominální tuk
Časové okno: 3 měsíce
|
Intrabdominální zásoba tuku měřená na úrovni L4-L5, viditelná na MRI jater.
|
3 měsíce
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jeremy W Tomlinson, MD PhD, University of Oxford
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 11693
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .