Inhibitory SGLT2 i metformina na metabolizm i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (SMASH)

Udowodniono, że inhibitory SGLT2 są skuteczne w kilku przedklinicznych modelach niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) u gryzoni. Wykorzystując dietę z niedoborem choliny do podsumowania niektórych cech histologicznych ludzkiego niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), stwierdzono, że 5 tygodni hamowania SGLT2 doprowadziło do znacznego obniżenia zawartości trójglicerydów w wątrobie i poprawy wskaźników zwłóknienia wątroby. Podobnie, 4-tygodniowe leczenie otyłych myszy doprowadziło do poprawy tolerancji glukozy, zmniejszenia stłuszczenia wątroby i zmniejszenia markerów stresu oksydacyjnego wątroby w sposób zależny od dawki. Odkrycia te odpowiadały poprawie tradycyjnych testów czynności wątroby, w tym aminotransferaz (ALT i AST). Na modelach gryzoni wykazano, że szeroko stosowany środek przeciwcukrzycowy, metformina, zwiększa wrażliwość wątroby na insulinę i obniża zawartość tłuszczu w wątrobie, co kontrastuje z odkryciami u ludzi, gdzie metformina zwiększa wrażliwość wątroby na insulinę, zmniejsza masę ciała, ale nie zmniejsza zawartości tłuszczu w wątrobie. Przyczyna rozbieżności między badaniami na zwierzętach i ludziach w odniesieniu do zawartości tłuszczu w wątrobie pozostaje niejasna.

Badacze stawiają następujące hipotezy:

• Inhibitory SGLT2 mogą zmniejszać gromadzenie się lipidów w wątrobie poprzez zmniejszenie lipogenezy de novo (DNL)
• Stosowanie metforminy nie spowoduje zmniejszenia endogennej syntezy lipidów (DNL), a tym samym nie spowoduje zmiany zawartości tłuszczu w wątrobie.

To badanie ma dwa ramiona.

• Ramię 1: zostanie zrekrutowanych x10 uczestników ze słabo kontrolowaną cukrzycą typu 2 (T2DM), którym zalecono rozpoczęcie leczenia inhibitorem SGLT2 zwanym dapagliflozyną.
• Ramię 2: x13 uczestników z insulinoopornością, którzy nie rozpoczęli jeszcze żadnego leczenia cukrzycy, zostanie zwerbowanych i otrzyma przepisaną metforminę w standardowych dawkach klinicznych.

Obie grupy będą prowadzone równolegle, a wszyscy uczestnicy zostaną poddani identycznym badaniom przed i po 3 miesiącach leczenia dapagliflozyną lub metforminą. Badania będą obejmowały obrazowanie/spektroskopię rezonansu magnetycznego wątroby, biopsję tłuszczu, pobieranie próbek tłuszczu do mikrodializy, dwuetapową klamrę euglikemiczną hiperinsulinemiczną, pobieranie próbek oddechu oraz infuzje stabilnych izotopów glukozy i palmitynianów.

Celem badaczy jest wykazanie, że hamowanie SGLT2 zmniejsza zawartość tłuszczu w wątrobie, podczas gdy naszym celem jest wykazanie, dlaczego tłuszcz w wątrobie pozostaje niezmieniony u ludzi leczonych metforminą. Dane te dostarczą pierwszych dowodów na stosowanie inhibitorów SGLT2 w NAFLD i będą bardzo pouczające dla projektowania przyszłych badań klinicznych. Co więcej, dane uzyskane w ramach badania z metforminą dostarczą pierwszego mechanistycznego dowodu u ludzi na wpływ metforminy na metabolizm kwasów tłuszczowych w wątrobie.