Inibidores de SGLT2 e Metformina no Metabolismo e Esteato-Hepatite Não Alcoólica (SMASH)

Os inibidores de SGLT2 provaram ser eficazes em vários modelos pré-clínicos de roedores de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Usando uma dieta deficiente em colina para recapitular algumas das características histológicas da esteato-hepatite não alcoólica humana (NASH), descobriu-se que 5 semanas de inibição do SGLT2 levaram a reduções significativas no conteúdo de triglicerídeos hepáticos e melhoraram os marcadores de fibrose hepática. Da mesma forma, 4 semanas de tratamento em camundongos obesos levaram a uma melhor tolerância à glicose, redução da esteatose hepática e redução dos marcadores de estresse oxidativo hepático de maneira dependente da dose. Esses achados corresponderam a uma melhora nos testes tradicionais de função hepática, incluindo as aminotransferases (ALT e AST). O amplamente utilizado agente antidiabético metformina demonstrou em modelos de roedores aumentar a sensibilidade hepática à insulina e diminuir o teor de gordura hepática, o que contrasta com os achados em humanos, onde a metformina aumenta a sensibilidade hepática à insulina, reduz o peso corporal, mas não diminui o teor de gordura hepática. A razão para a discrepância entre os estudos em animais e humanos, no que diz respeito ao teor de gordura no fígado, permanece incerta.

Os investigadores levantam a seguinte hipótese:

• Os inibidores de SGLT2 têm o potencial de diminuir o acúmulo de lipídios no fígado por meio da redução da lipogênese de novo (DNL)
• Não haverá diminuição na síntese lipídica endógena (DNL) com metformina e, portanto, nenhuma alteração no teor de gordura hepática.

Existem dois braços para este estudo.

• Braço 1: x10 participantes com diabetes tipo 2 mal controlado (T2DM) que foram recomendados para iniciar um inibidor de SGLT2 chamado dapagliflozina serão recrutados.
• Braço 2: x13 participantes com resistência à insulina que ainda não iniciaram qualquer medicação diabética serão recrutados e receberão metformina prescrita em doses clínicas padrão.

Os dois braços serão executados em paralelo e todos os participantes serão submetidos a investigações idênticas antes e após 3 meses de tratamento com dapagliflozina ou metformina. As investigações incluirão ressonância magnética/espectroscopia hepática, biópsia de gordura, amostragem de microdiálise de gordura, clamp euglicêmico hiperinsulinêmico em duas etapas, amostragem de respiração e infusões estáveis ​​de isótopos de palmitato e glicose.

Os pesquisadores pretendem mostrar que a inibição do SGLT2 diminui a gordura hepática, enquanto nosso objetivo é demonstrar por que a gordura hepática permanece inalterada em humanos, tratados com metformina. Esses dados fornecerão a primeira evidência para o uso de inibidores de SGLT2 em NAFLD e serão altamente informativos para o desenho de futuros estudos clínicos. Além disso, os dados obtidos do braço metformina do estudo fornecerão a primeira evidência mecanicista em humanos dos efeitos da metformina no metabolismo hepático dos ácidos graxos.