SGLT2-hæmmere og metformin på metabolisme og ikke-alkoholisk SteatoHepatitis (SMASH)

SGLT2-hæmmere har vist sig at være effektive i flere prækliniske gnavermodeller af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD). Ved at bruge en cholinmangel kost til at rekapitulere nogle af de histologiske træk ved human ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), blev det fundet, at 5 ugers SGLT2-hæmning førte til signifikante reduktioner i levertriglyceridindholdet og forbedrede markører for leverfibrose. Tilsvarende førte 4 ugers behandling hos fede mus til forbedret glukosetolerance, reduceret leversteatose og reducerede markører for leveroxidativt stress på en dosisafhængig måde. Disse resultater svarede til en forbedring af traditionelle leverfunktionstests, herunder aminotransferaserne (ALAT og ASAT). Det meget anvendte antidiabetiske middel metformin har vist sig i gnavermodeller at øge leverens insulinfølsomhed og sænke leverens fedtindhold, hvilket er i modsætning til resultaterne hos mennesker, hvor metformin øger leverens insulinfølsomhed, reducerer kropsvægten, men ikke reducerer leverens fedtindhold. Årsagen til uoverensstemmelsen mellem dyre- og menneskeundersøgelser med hensyn til leverfedtindhold er stadig uklar.

Efterforskerne antager følgende hypotese:

• SGLT2-hæmmere har potentiale til at reducere lipidakkumulering i leveren gennem reduceret de novo lipogenese (DNL)
• Der vil ikke være noget fald i endogen lipidsyntese (DNL) med metformin og dermed ingen ændring i leverens fedtindhold.

Der er to arme til denne undersøgelse.

• Arm 1: x10 deltagere med dårligt kontrolleret type 2-diabetes (T2DM), som er blevet anbefalet at starte en SGLT2-hæmmer kaldet dapagliflozin, vil blive rekrutteret.
• Arm 2: x13 deltagere med insulinresistens, som endnu ikke er startet på nogen diabetesmedicin, vil blive rekrutteret og vil få ordineret metformin i kliniske standarddoser.

De to arme vil køre parallelt, og alle deltagere vil gennemgå identiske undersøgelser før og efter 3 måneders behandling med enten dapagliflozin eller metformin. Undersøgelser vil omfatte levermagnetisk resonansbilleddannelse/spektroskopi, fedtbiopsi, fedtmikrodialyseprøvetagning, to-trins hyperinsulinæmisk euglykæmisk klemme, udåndingsprøver og stabile glukose- og palmitat-isotopinfusioner.

Efterforskerne sigter mod at vise, at SGLT2-hæmning reducerer leverfedt, mens vi sigter mod at demonstrere, hvorfor leverfedt forbliver uændret hos mennesker, der behandles med metformin. Disse data vil give den første evidens for brugen af ​​SGLT2-hæmmere i NAFLD og vil være yderst informative for udformningen af ​​fremtidige kliniske undersøgelser. Desuden vil data opnået fra metformin-armen i undersøgelsen give det første mekanistiske bevis hos mennesker for virkningerne af metformin på leverfedtsyremetabolismen.