대사 및 비알코올성 지방간염에 대한 SGLT2 억제제 및 메트포르민 (SMASH)

SGLT2 억제제는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 여러 전임상 설치류 모델에서 효과적인 것으로 입증되었습니다. 인간 비알코올성 지방간염(NASH)의 조직학적 특징 중 일부를 요약하기 위해 콜린 결핍 식이를 사용하여 SGLT2 억제 5주 동안 간 트리글리세리드 함량이 크게 감소하고 간 섬유증 지표가 개선된 것으로 나타났습니다. 유사하게, 비만 마우스에서 4주간의 치료는 포도당 내성 개선, 간 지방증 감소 및 간 산화 스트레스 지표 감소를 용량 의존 방식으로 이끌어 냈습니다. 이러한 발견은 아미노전이효소(ALT 및 AST)를 포함한 전통적인 간 기능 검사의 개선과 일치합니다. 널리 사용되는 항당뇨병제 메트포르민은 설치류 모델에서 간 인슐린 감수성을 증가시키고 간 지방 함량을 낮추는 것으로 나타났습니다. 이는 메트포르민이 간 인슐린 감수성을 증가시키고 체중을 감소시키지만 간 지방 함량을 감소시키지 않는 인간의 발견과 대조적입니다. 간 지방 함량과 관련하여 동물 연구와 인간 연구 사이의 불일치 이유는 아직 명확하지 않습니다.

연구자들은 다음과 같은 가설을 세웁니다.

• SGLT2 억제제는 DNL(de novo lipogenesis) 감소를 통해 간의 지질 축적을 감소시킬 가능성이 있습니다.
• 메트포르민으로 내인성 지질 합성(DNL)이 감소하지 않으므로 간 지방 함량에 변화가 없습니다.

이 연구에는 두 가지 부문이 있습니다.

• 1군: 다파글리플로진(dapagliflozin)이라는 SGLT2 억제제를 시작하도록 권장받은 제2형 당뇨병(T2DM)이 잘 조절되지 않는 10명의 참가자를 모집합니다.
• 2군: 당뇨병 치료제를 아직 시작하지 않은 인슐린 저항성이 있는 x13 참가자를 모집하고 표준 임상 용량으로 메트포르민을 처방합니다.

두 개의 암은 병렬로 실행되며 모든 참가자는 다파글리플로진 또는 메트포르민으로 치료 3개월 전후에 동일한 조사를 받게 됩니다. 조사에는 간 자기 공명 영상/분광법, 지방 생검, 지방 미세 투석 샘플링, 2단계 고인슐린혈증 정상혈당 클램프, 호흡 샘플링 및 안정한 포도당 및 팔미테이트 동위원소 주입이 포함됩니다.

연구자들은 SGLT2 억제가 간 지방을 감소시킨다는 것을 보여주는 것을 목표로 하는 반면, 우리는 간 지방이 메트포르민으로 치료받은 인간에서 변하지 않는 이유를 입증하는 것을 목표로 합니다. 이 데이터는 NAFLD에서 SGLT2 억제제 사용에 대한 첫 번째 증거를 제공할 것이며 향후 임상 연구 설계에 매우 유익할 것입니다. 또한 연구의 메트포르민 부문에서 얻은 데이터는 메트포르민이 간 지방산 대사에 미치는 영향에 대한 최초의 기계론적 증거를 인간에게 제공할 것입니다.