SGLT2-gátlók és metformin az anyagcserére és az alkoholmentes szteatohepatitiszre (SMASH)

Az SGLT2-gátlók hatékonynak bizonyultak a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) számos preklinikai rágcsálómodelljében. Kolinhiányos étrendet alkalmazva a humán nem alkoholos steatohepatitis (NASH) egyes szövettani jellemzőinek összefoglalására, azt találták, hogy az SGLT2 5 hetes gátlása a máj trigliceridtartalmának jelentős csökkenéséhez és a májfibrózis markereinek javulásához vezetett. Hasonlóképpen, 4 hetes kezelés elhízott egerekben javult a glükóz toleranciához, csökkentette a máj steatosisát és csökkentette a máj oxidatív stressz markereit dózisfüggő módon. Ezek az eredmények megfeleltek a hagyományos májfunkciós tesztek, köztük az aminotranszferázok (ALT és AST) javulásának. A széles körben használt antidiabetikumról, a metforminról rágcsálómodellekben kimutatták, hogy növeli a máj inzulinérzékenységét és csökkenti a máj zsírtartalmát, ami ellentétben áll az embereknél tapasztalt eredményekkel, ahol a metformin növeli a máj inzulinérzékenységét, csökkenti a testsúlyt, de nem csökkenti a máj zsírtartalmát. Az állati és humán vizsgálatok közötti eltérés oka a májzsírtartalom tekintetében továbbra is tisztázatlan.

A kutatók a következőket feltételezik:

• Az SGLT2-inhibitorok csökkenthetik a lipid felhalmozódást a májban a csökkent de novo lipogenezis (DNL) révén.
• Nem csökken az endogén lipidszintézis (DNL) metformin hatására, és így a máj zsírtartalma sem változik.

Ennek a tanulmánynak két ága van.

• 1. kar: 10 rosszul kontrollált 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedő résztvevőt vesznek fel, akiknek azt javasolták, hogy kezdjenek el egy dapagliflozin nevű SGLT2-gátlót.
• 2. kar: 13 olyan inzulinrezisztenciában szenvedő résztvevőt vesznek fel, akik még nem kezdtek el semmilyen diabéteszes gyógyszert, és standard klinikai dózisban metformint írnak fel nekik.

A két kar párhuzamosan fut majd, és minden résztvevő azonos vizsgálaton esik át 3 hónapos dapagliflozin- vagy metformin-kezelés előtt és után. A vizsgálatok magukban foglalják a máj mágneses rezonancia képalkotását/spektroszkópiáját, zsírbiopsziát, zsírmikrodialízis-mintavételt, kétlépcsős hyperinsulinaemiás euglikémiás szorítót, levegőmintavételt, valamint stabil glükóz és palmitát izotóp infúziókat.

A kutatók célja annak bemutatása, hogy az SGLT2 gátlása csökkenti a máj zsírtartalmát, míg mi azt szeretnénk bemutatni, hogy a májzsír miért marad változatlan a metforminnal kezelt emberben. Ezek az adatok szolgáltatják az első bizonyítékot az SGLT2-inhibitorok NAFLD-ben történő használatára vonatkozóan, és rendkívül informatívak lesznek a jövőbeli klinikai vizsgálatok tervezése során. Ezen túlmenően, a vizsgálat metformin ágából nyert adatok az első mechanisztikus bizonyítékot szolgáltatják majd a metforminnak a máj zsírsav-anyagcseréjére gyakorolt ​​hatásairól emberekben.