Inibitori SGLT2 e metformina sul metabolismo e steatoepatite non alcolica (SMASH)

Gli inibitori SGLT2 si sono dimostrati efficaci in diversi modelli preclinici di roditori di steatosi epatica non alcolica (NAFLD). Utilizzando una dieta carente di colina per ricapitolare alcune delle caratteristiche istologiche della steatoepatite non alcolica umana (NASH), è stato riscontrato che 5 settimane di inibizione di SGLT2 hanno portato a riduzioni significative del contenuto di trigliceridi epatici e marcatori migliorati di fibrosi epatica. Allo stesso modo, 4 settimane di trattamento nei topi obesi hanno portato a una migliore tolleranza al glucosio, a una riduzione della steatosi epatica ea una riduzione dei marcatori dello stress ossidativo epatico in modo dose-dipendente. Questi risultati corrispondevano a un miglioramento dei tradizionali test di funzionalità epatica, comprese le aminotransferasi (ALT e AST). È stato dimostrato che l'agente antidiabetico metformina ampiamente utilizzato nei modelli di roditori aumenta la sensibilità epatica all'insulina e riduce il contenuto di grasso epatico, il che è in contrasto con i risultati negli esseri umani in cui la metformina aumenta la sensibilità epatica all'insulina, riduce il peso corporeo ma non diminuisce il contenuto di grasso epatico. La ragione della discrepanza tra gli studi sugli animali e quelli sull'uomo, per quanto riguarda il contenuto di grasso nel fegato, rimane poco chiara.

Gli inquirenti ipotizzano quanto segue:

• Gli inibitori SGLT2 hanno il potenziale per ridurre l'accumulo di lipidi nel fegato attraverso una ridotta lipogenesi de novo (DNL)
• Non ci sarà alcuna diminuzione della sintesi lipidica endogena (DNL) con metformina e quindi nessun cambiamento nel contenuto di grasso nel fegato.

Ci sono due braccia in questo studio.

• Braccio 1: verranno reclutati x10 partecipanti con diabete di tipo 2 scarsamente controllato (T2DM) a cui è stato raccomandato di iniziare un inibitore SGLT2 chiamato dapagliflozin.
• Braccio 2: verranno reclutati x13 partecipanti con insulino-resistenza che non hanno ancora iniziato alcun farmaco per il diabete e verrà prescritta metformina a dosi cliniche standard.

I due bracci funzioneranno in parallelo e tutti i partecipanti saranno sottoposti a indagini identiche prima e dopo 3 mesi di trattamento con dapagliflozin o metformina. Le indagini includeranno la risonanza magnetica/spettroscopia epatica, la biopsia del grasso, il campionamento della microdialisi del grasso, il clamp euglicemico iperinsulinemico in due fasi, il campionamento del respiro e le infusioni stabili di glucosio e isotopo palmitato.

I ricercatori mirano a dimostrare che l'inibizione di SGLT2 riduce il grasso del fegato, mentre miriamo a dimostrare perché il grasso del fegato rimane invariato negli esseri umani, trattati con metformina. Questi dati forniranno la prima prova dell'uso degli inibitori SGLT2 nella NAFLD e saranno altamente informativi per la progettazione di futuri studi clinici. Inoltre, i dati ottenuti dal braccio metformina dello studio forniranno la prima prova meccanicistica negli esseri umani degli effetti della metformina sul metabolismo degli acidi grassi epatici.