ALK再構成非小細胞肺がんにおけるエンサルチニブとデュルバルマブの第1/2相試験

包含基準:

1. 転移性NSCLCの組織学的確認。 被験者は、免疫組織化学によって評価されるように、ALK再編成を確認したに違いありません。被験者は、ALK阻害剤（エンサルチニブ以外）による以前の治療を受けているか、ALK阻害剤を使用していない可能性があります。 ALK 阻害剤未使用の被験者には、承認された ALK 阻害剤が入手可能であることを知らされました。
2. RECIST 1.1 に従って測定可能な疾患。1 次元以上で正確に測定できる 1 つ以上の病変として定義されます (非リンパ節病変について記録される最長直径、リンパ節病変について記録される最短直径)。 各病変は、コンピューター断層撮影法、磁気共鳴画像法、または臨床検査によるキャリパー測定で測定した場合は 10 mm 以上、胸部 X 線で測定した場合は 20 mm 以上でなければなりません。
3. -治療前の新鮮な生検を喜んで提供します。ただし、対象が ALK 阻害剤を投与されていない場合は、アーカイブまたは治療前の生検のいずれかが許容されました。
4. 外科的に治療された脳転移のある無症候性の被験者は、最初の投与時に手術後14日以上である必要があり、ステロイドを必要とせずに臨床的に安定している必要があります。 放射線治療を受けた脳転移のある無症候性の被験者は、放射線治療の完了直後に研究に参加した可能性があります（該当する場合はステロイドを使用していません）。 症状のある被験者（頭痛、発作などを経験している被験者）は、中枢神経系疾患のすべての症状から解放されている必要があり、最初の投与前に放射線照射を完了し、ステロイドを使用していない必要があります（抗発作薬は許可されています）。

5. 重要な機能の検査パラメータは正常範囲内にあるはずです。 臨床的重要性に関係なく、指定された範囲内にある必要がある次の検査パラメーターを除いて、臨床的に重要ではない検査異常は一般的に許可されました。

   • ヘモグロビン: ≥ 9 g/dL
   • 好中球数: ≥ 1.5 x 10^9/L
   • 血小板数: ≥ 100,000/mm^3
   • -血清クレアチニン: ≤ 1.5 x 機関の正常上限 (ULN)、またはクレアチニンクリアランス: ≥ 50 mL/分 (Cockcroft-Gault式による)
   • -血清総ビリルビン：≤1.5×ULN（医師との相談後に許可されたギルバート症候群の被験者を除く）
   • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）：≤2.5 x ULN
   • アルカリホスファターゼ: ≤ 2.5 x ULN
6. 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス≤2。
7. 年齢は18歳以上。
8. -有効な書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、喜んで提供します。
9. -治療を受けることを含む研究期間中のプロトコルを順守することができ、喜んでフォローアップを含む訪問と検査。
10. 体重 > 30kg。

除外基準:

1. -治療開始から4週間以内の治験薬による治療、および以前の薬物関連の毒性（脱毛症を除く）はグレード1以下に回復している必要があります。
2. -抗PD-1、PD-L1（デュルバルマブを含む）、または細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）、またはエンサルチニブ（X-396）による以前の治療。
3. -活動性、疑われる、または以前に記録された自己免疫疾患（炎症性腸疾患、セリアック病、ウェグナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、関節リウマチ、全身性狼瘡、強皮症およびその変異体、多発性硬化症、重症筋無力症を含むがこれらに限定されない）。 白斑、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがなければ再発しないと予想される状態は許可されました。

4. -臨床的に重要な心血管疾患を含む被験者：

   1. -ニューヨーク心臓協会クラスII以上のうっ血性心不全。
   2. -治験薬の開始から6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害または一過性脳虚血発作（Day-28）。
   3. -臨床的に重大な上室性または心室性不整脈。
   4. Fridericia の式 (QTcF) ≥ 450 ms (男性) または QTcF ≥ 470 ms (女性) を使用して補正された QT 間隔。
   5. 臨床的に制御されていない高血圧。
5. -肺炎または間質性肺疾患の病歴、または以前の治療後の未解決の免疫関連の有害事象。
6. -治療開始から4週間以内の大手術（または計画された研究中に手術が予定されている）。
7. -陽性の血清妊娠検査（最小感度25 IU / Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピンと同等の単位）または授乳によって証明された妊娠中の可能性のある女性。

8. -不妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時から少なくとも1つの非常に効果的な避妊方法（下の表を参照）を使用していなければならず、その後90日間そのような予防策を使用し続けることに同意していなければなりません治験薬の最終用量。 女性被験者の滅菌されていない男性パートナーは、この期間を通じて男性用コンドームと殺精子剤を使用していたに違いありません。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合うべきでした。 試験の全期間と薬物のウォッシュアウト期間にわたって性行為に従事しないことは、許容される慣行でした。しかし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありませんでした。

   女性被験者は、上記の期間を通じて授乳を控えるべきであった。

   出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない女性（すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術）または閉経後の女性として定義されました。

   女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経であった場合、閉経後と見なされました。 次の年齢別の要件が適用されます。

   • 女性
   • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であった場合、閉経後と見なされました。放射線誘発閉経で、研究登録の 1 年以上前に最後の月経があり、化学療法誘発閉経がありました。 -研究に参加する1年以上前に最後の月経がある、または外科的滅菌（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。

   出産の可能性のある女性パートナーと性的活動を行った滅菌されていない男性被験者は、男性用コンドームと殺精子剤をスクリーニングから治験薬の最終用量の受領後 90 日まで使用したに違いありません。 男性被験者は、この期間を通じて精子の提供を控えることになっていました。 男性被験者の（出産の可能性のある）女性パートナーは、この期間を通じて非常に効果的な避妊法（下の表を参照）を使用していたに違いありません。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要がありました。 試験の全期間と薬物のウォッシュアウト期間にわたって性行為に従事しないことは、許容される慣行でした。しかし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありませんでした。

   非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されました。 一部の避妊方法は、非常に効果的とは見なされていないことに注意してください (例: 殺精子剤の有無にかかわらず、男性または女性のコンドーム。殺精子剤の有無にかかわらず、女性のキャップ、ダイヤフラム、またはスポンジ。銅を含まない子宮内器具;排卵の阻害が主要な作用機序ではないプロゲストーゲンのみの経口ホルモン避妊薬 [非常に効果的であると考えられていた Cerazette/desogestrel を除く]。および三相性複合経口避妊薬）。

9. 既知の免疫不全患者を含む、免疫抑制された被験者。
10. 結核（病歴、身体検査およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のB型肝炎ウイルス表面抗原結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性）を含む活動性感染症1/2抗体）。 過去に B 型肝炎ウイルスに感染した、または解決した被験者 (B 型肝炎コア抗体の存在および B 型肝炎ウイルス表面抗原の欠如として定義) は適格でした。 C型肝炎抗体が陽性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応がC型肝炎ウイルスリボ核酸に対して陰性であった場合にのみ適格でした。
11. -未知のアレルゲンまたは治験薬の成分に対する重度のアレルギー反応の病歴。
12. その他の深刻な病気（抗生物質を必要とする深刻な感染症、出血性疾患など）。
13. -研究の要件への準拠を危うくした可能性のある精神障害。
14. 免疫学的および臨床的なフォローアップ評価が利用できない。
15. 経口薬を飲み込めないまたは保持できない、活動性の胃腸疾患がある、またはエンサルチニブの吸収、分布、代謝、または排泄を著しく妨げるその他の状態。
16. -治療する医師の臨床的判断において、被験者がプロトコルのいずれかの側面に準拠することを妨げる可能性が高い、または被験者を許容できないリスクにさらした可能性がある状態。
17. 同種臓器移植の歴史。
18. -被験者は、研究中および最後のデュルバルマブ治療から少なくとも90日間献血してはなりません。