Phase-1/2-Studie mit Ensartinib und Durvalumab bei ALK-umgelagertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologische Bestätigung eines metastasierten NSCLC. Die Probanden müssen eine bestätigte ALK-Umlagerung gehabt haben, wie durch Immunhistochemie festgestellt wurde. Die Probanden hatten möglicherweise eine vorherige Therapie mit ALK-Inhibitoren (außer Ensartinib) oder waren ALK-Inhibitor-naiv. ALK-Hemmer-naive Probanden wurden über die Verfügbarkeit zugelassener ALK-Hemmer informiert.
2. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1, definiert als ≥ 1 Läsion, die in ≥ 1 Dimension genau gemessen werden konnte (längster zu erfassender Durchmesser für Nicht-Lymphknotenläsionen, kürzester zu erfassender Durchmesser für Lymphknotenläsionen). Jede Läsion muss ≥ 10 mm gewesen sein, gemessen durch Computertomographie, Magnetresonanztomographie oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung oder ≥ 20 mm, gemessen durch Röntgen-Thorax.
3. Bereit, eine frische Biopsie vor der Behandlung bereitzustellen; war der Proband jedoch ALK-Hemmer-naiv, war entweder eine Archivbiopsie oder eine Biopsie vor der Behandlung akzeptabel.
4. Asymptomatische Patienten mit chirurgisch behandelten Hirnmetastasen müssen zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung ≥ 14 Tage nach der Operation gewesen sein, während sie klinisch stabil sind und keine Notwendigkeit für Steroide aufweisen. Asymptomatische Probanden mit strahlenbehandelten Hirnmetastasen können unmittelbar nach Abschluss der Bestrahlung (und gegebenenfalls ohne Steroide) in die Studie aufgenommen worden sein. Symptomatische Probanden (Personen mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen usw.) müssen von allen Symptomen ihrer Erkrankung des zentralen Nervensystems befreit sein und müssen vor der ersten Verabreichung die Bestrahlung abgeschlossen haben und keine Steroide mehr einnehmen (Medikamente gegen Krampfanfälle erlaubt).

5. Laborparameter für Vitalfunktionen sollten im Normbereich gewesen sein. Laboranomalien, die klinisch nicht signifikant waren, waren im Allgemeinen zulässig, mit Ausnahme der folgenden Laborparameter, die unabhängig von ihrer klinischen Bedeutung innerhalb der angegebenen Bereiche liegen mussten:

   • Hämoglobin: ≥ 9 g/dl
   • Neutrophilenzahl: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Thrombozytenzahl: ≥ 100.000/mm^3
   • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), ODER Kreatinin-Clearance: ≥ 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel)
   • Gesamtbilirubin im Serum: ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen wurden)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalische Phosphatase: ≤ 2,5 x ULN
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.
7. Alter ≥ 18 Jahre.
8. Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
9. In der Lage und bereit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
10. Körpergewicht > 30 kg.

Ausschlusskriterien:

1. Die Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung und jede frühere arzneimittelbedingte Toxizität (außer Alopezie) sollte sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
2. Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1, PD-L1 (einschließlich Durvalumab) oder zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen-4 (CTLA-4) oder Ensartinib (X-396).
3. Aktive, vermutete oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, Zöliakie, Wegner-Granulomatose, Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus, Sklerodermie und ihre Varianten, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis). Vitiligo, verbleibende Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erforderte, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erforderte, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten war, waren zulässig.

4. Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich:

   1. dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II oder höher.
   2. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments (Tag -28).
   3. Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie.
   4. QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) ≥ 450 ms (männlich) oder QTcF ≥ 470 ms (weiblich).
   5. Klinisch unkontrollierter Bluthochdruck.
5. Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung in der Anamnese oder ungelöste immunbedingte Nebenwirkungen nach vorheriger Therapie.
6. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung (oder geplante Operation während des geplanten Studienverlaufs).
7. Frauen im gebärfähigen Alter, die gemäß positivem Schwangerschaftstest im Serum (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin) schwanger waren oder stillten.

8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv waren, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode (siehe Tabelle unten) angewendet und zugestimmt haben, diese Vorsichtsmaßnahmen für 90 Tage danach fortzusetzen die letzte Dosis der Prüfpräparate. Nicht sterilisierte männliche Partner einer weiblichen Person müssen während dieser Zeit Kondome für Männer plus Spermizid verwendet haben. Eine Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt hätte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden müssen. Es war eine akzeptable Praxis, sich während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase des Arzneimittels nicht an sexuellen Aktivitäten zu beteiligen; jedoch waren periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

   Weibliche Probanden sollten während des oben beschriebenen Zeitraums nicht gestillt haben.

   Frauen im gebärfähigen Alter wurden als Frauen definiert, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal waren.

   Frauen galten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Es galten folgende altersspezifische Anforderungen:

   • Frauen
   • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren wurden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr vor Studienbeginn hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten mit letzter Menstruation > 1 Jahr vor Studieneintritt oder chirurgischer Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

   Nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv waren, müssen vom Screening bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Prüfprodukte Kondome für Männer plus Spermizid verwendet haben. Männliche Probanden sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten. Weibliche Partner (im gebärfähigen Alter) eines männlichen Probanden müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode (siehe Tabelle unten) angewendet haben. Eine Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Es war eine akzeptable Praxis, sich während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase des Arzneimittels nicht an sexuellen Aktivitäten zu beteiligen; jedoch waren periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

   Eine hochwirksame Verhütungsmethode wurde als eine Methode definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führte. Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als sehr wirksam angesehen wurden (z. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; weibliche Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltiges Intrauterinpessar; orale hormonale Kontrazeptiva, die nur Gestagene enthalten, wenn die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise war [ausgenommen Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam erachtet wurde]; und dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva).

9. Personen, die immunsupprimiert waren, einschließlich Personen mit bekannter Immunschwäche.
10. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Untersuchung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfasste), Hepatitis B (bekanntes positives Oberflächenantigen-Ergebnis des Hepatitis-B-Virus), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positiv 1/2 Antikörper). Probanden mit einer früheren oder abgeklungenen Hepatitis-B-Virusinfektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen) waren teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv für Hepatitis-C-Antikörper waren, kamen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure war.
11. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf unbekannte Allergene oder Bestandteile der Studienmedikamente.
12. Andere schwere Erkrankungen (z. B. schwere Infektionen, die Antibiotika erfordern, Blutgerinnungsstörungen).
13. Geistige Beeinträchtigung, die möglicherweise die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigt hat.
14. Fehlende Verfügbarkeit für immunologische und klinische Nachuntersuchungen.
15. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder zurückzuhalten, Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Ensartinib erheblich beeinträchtigt hätte.
16. Jede Bedingung, die nach klinischer Einschätzung des behandelnden Arztes den Probanden wahrscheinlich daran hindern würde, einen Aspekt des Protokolls einzuhalten, oder die den Probanden einem unannehmbaren Risiko ausgesetzt hätte.
17. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
18. Die Probanden dürfen während der Studie und mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Behandlung kein Blut gespendet haben.