Estudio de fase 1/2 de ensartinib y durvalumab, en cáncer de pulmón de células no pequeñas con reordenamiento ALK

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica de NSCLC metastásico. Los sujetos deben haber tenido un reordenamiento de ALK confirmado según lo evaluado por inmunohistoquímica. Los sujetos pueden haber recibido tratamiento previo con inhibidores de ALK (que no sean ensartinib) o no haber recibido tratamiento previo con inhibidores de ALK. Se informó a los sujetos sin tratamiento previo con inhibidores de ALK sobre la disponibilidad de inhibidores de ALK aprobados.
2. Enfermedad medible según RECIST 1.1, definida como ≥ 1 lesión que podría medirse con precisión en ≥ 1 dimensión (diámetro más largo que se registrará para lesiones no ganglionares, diámetro más corto que se registrará para lesiones de ganglios linfáticos). Cada lesión debe haber sido ≥ 10 mm cuando se midió por tomografía computarizada, resonancia magnética o medición de calibre por examen clínico o ≥ 20 mm cuando se midió por radiografía de tórax.
3. Dispuesto a proporcionar una biopsia previa al tratamiento fresca; sin embargo, si el sujeto no había recibido tratamiento previo con inhibidores de ALK, la biopsia previa al tratamiento o de archivo era aceptable.
4. Los sujetos asintomáticos con metástasis cerebrales tratadas quirúrgicamente deben haber estado ≥ 14 días después de la cirugía en el momento de la primera dosis y estar clínicamente estables sin necesidad de esteroides. Los sujetos asintomáticos con metástasis cerebrales tratadas con radiación pueden haber ingresado al estudio inmediatamente después de completar la radiación (y sin esteroides, si corresponde). Los sujetos sintomáticos (aquellos que experimentan dolor de cabeza, convulsiones, etc.) deben haberse aliviado de todos los síntomas de su enfermedad del sistema nervioso central y deben haber completado la radiación y no haber tomado esteroides antes de la primera dosis (se permiten medicamentos anticonvulsivos).

5. Los parámetros de laboratorio para las funciones vitales deberían haber estado en el rango normal. Por lo general, se permitían anomalías de laboratorio que no eran clínicamente significativas, excepto los siguientes parámetros de laboratorio, que debían estar dentro de los rangos especificados, independientemente de su importancia clínica:

   • Hemoglobina: ≥ 9 g/dL
   • Recuento de neutrófilos: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Recuento de plaquetas: ≥ 100.000/mm^3
   • Creatinina sérica: ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN), O aclaramiento de creatinina: ≥ 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
   • Bilirrubina sérica total: ≤ 1,5 × ULN (excepto para sujetos con síndrome de Gilbert a los que se les permitió después de consultar con su médico)
   • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT): ≤ 2,5 x LSN
   • Fosfatasa alcalina: ≤ 2,5 x LSN
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este ≤ 2.
7. Edad ≥ 18 años.
8. Capaz y dispuesto a proporcionar un consentimiento informado por escrito válido.
9. Capaz y dispuesto a cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
10. Peso corporal > 30 kg.

Criterio de exclusión:

1. El tratamiento con un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento, y cualquier toxicidad previa relacionada con el fármaco (excepto la alopecia) debería haberse recuperado a Grado 1 o menos.
2. Tratamiento previo con anti-PD-1, PD-L1 (incluido durvalumab) o antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o ensartinib (X-396).
3. Enfermedad autoinmune activa, sospechada o previamente documentada (incluidas, entre otras, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, granulomatosis de Wegner, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerodermia y sus variantes, esclerosis múltiple, miastenia grave). Se permitieron el vitíligo, el hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, la psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o las condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

4. Sujetos con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association.
   2. Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio (Día -28).
   3. Arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa.
   4. Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (hombre) o QTcF ≥ 470 ms (mujer).
   5. Hipertensión clínicamente no controlada.
5. Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial, o cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario no resuelto después de la terapia previa.
6. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento (o cirugía programada durante el curso proyectado del estudio).
7. Mujeres en edad fértil que estaban embarazadas como lo demuestra una prueba de embarazo en suero positiva (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) o lactantes.

8. Las mujeres en edad fértil que eran sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben haber usado al menos un método anticonceptivo altamente efectivo (consulte la tabla a continuación) desde el momento de la selección y deben haber aceptado continuar usando tales precauciones durante 90 días después. la dosis final de los productos en investigación. Las parejas masculinas no esterilizadas de un sujeto femenino deben haber usado condones masculinos más espermicida durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debería haber sido discutido con un médico responsable. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas fue una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no eran métodos anticonceptivos aceptables.

   Las mujeres deberían haberse abstenido de amamantar durante el período descrito anteriormente.

   Las mujeres en edad fértil se definieron como aquellas que no eran estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas.

   Las mujeres se consideraron posmenopáusicas si habían estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplicaron los siguientes requisitos específicos de edad:

   • Hembras
   • Las mujeres ≥ 50 años de edad se consideraron posmenopáusicas si habían tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tenían menopausia inducida por radiación con la última menstruación > 1 año antes del ingreso al estudio, tenían menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación > 1 año antes del ingreso al estudio, o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

   Los sujetos masculinos no esterilizados que eran sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben haber usado condones masculinos más espermicida desde la selección hasta los 90 días posteriores a la recepción de la dosis final de los productos en investigación. Los sujetos masculinos debían abstenerse de la donación de esperma durante este período. Las parejas femeninas (en edad fértil) de un sujeto masculino deben haber usado un método anticonceptivo altamente efectivo (ver la tabla a continuación) durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debía ser discutido con un médico responsable. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas fue una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no eran métodos anticonceptivos aceptables.

   Un método anticonceptivo altamente efectivo se definió como aquel que resultó en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usó de manera consistente y correcta. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideraron muy eficaces (p. condón masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón femenino, diafragma o esponja con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales de progestágeno solo cuando la inhibición de la ovulación no era el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se consideró altamente eficaz]; y píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas).

9. Sujetos que estaban inmunodeprimidos, incluidos aquellos con inmunodeficiencia conocida.
10. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluyó la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y las pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (positivo). 1/2 anticuerpos). Fueron elegibles los sujetos con una infección por el virus de la hepatitis B pasada o resuelta (definida como la presencia del anticuerpo central de la hepatitis B y la ausencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B). Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C eran elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa era negativa para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C.
11. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a cualquier alérgeno o componente desconocido de los fármacos del estudio.
12. Otras enfermedades graves (por ejemplo, infecciones graves que requieren antibióticos, trastornos hemorrágicos).
13. Discapacidad mental que pueda haber comprometido el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14. Falta de disponibilidad para evaluación inmunológica y de seguimiento clínico.
15. Incapacidad para tragar o retener la medicación oral, presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que hubiera interferido significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de ensartinib.
16. Cualquier condición que, según el juicio clínico del médico tratante, pudiera impedir que el sujeto cumpliera con cualquier aspecto del protocolo o que pudiera haber puesto al sujeto en un riesgo inaceptable.
17. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
18. Los sujetos no deben haber donado sangre durante el estudio y durante al menos 90 días después del último tratamiento con durvalumab.