Fase 1/2 undersøgelse af Ensartinib og Durvalumab, i ALK-omlejret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftelse af metastatisk NSCLC. Forsøgspersoner skal have haft bekræftet ALK-omlejring som vurderet ved immunhistokemi. Forsøgspersoner kan have haft tidligere behandling med ALK-hæmmere (andre end ensartinib) eller været ALK-hæmmer-naive. ALK-hæmmer-naive forsøgspersoner blev informeret om tilgængeligheden af ​​godkendte ALK-hæmmere.
2. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1, defineret som ≥ 1 læsion, der kunne måles nøjagtigt i ≥ 1 dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-lymfeknudelæsioner, korteste diameter, der skal registreres for lymfeknudelæsioner). Hver læsion skal have været ≥ 10 mm målt ved computertomografi, magnetisk resonansbilleddannelse eller skydelæremåling ved klinisk undersøgelse eller ≥ 20 mm målt ved røntgen af ​​thorax.
3. Villig til at give en frisk forbehandlingsbiopsi; Hvis forsøgspersonen var naiv med ALK-hæmmere, var enten arkiv- eller førbehandlingsbiopsi acceptabel.
4. Asymptomatiske forsøgspersoner med kirurgisk behandlede hjernemetastaser skal have været ≥ 14 dage efter operationen på tidspunktet for første dosering, mens de er klinisk stabile uden behov for steroider. Asymptomatiske forsøgspersoner med strålebehandlede hjernemetastaser kan være gået ind i undersøgelsen umiddelbart efter afslutningen af ​​strålingen (og været ude af steroider, hvis det er relevant). Symptomatiske forsøgspersoner (dem, der oplever hovedpine, krampeanfald osv.), skal være befriet for alle symptomer på deres sygdom i centralnervesystemet og skal have afsluttet stråling og været ude af steroider inden første dosis (anti-anfaldsmedicin tilladt).

5. Laboratorieparametre for vitale funktioner burde have været inden for normalområdet. Laboratorieabnormaliteter, der ikke var klinisk signifikante, var generelt tilladt, bortset fra følgende laboratorieparametre, som skal have været inden for de specificerede områder, uanset klinisk betydning:

   • Hæmoglobin: ≥ 9 g/dL
   • Neutrofiltal: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Blodpladeantal: ≥ 100.000/mm^3
   • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), ELLER kreatininclearance: ≥ 50 ml/min (ved Cockcroft-Gault-formel)
   • Serum total bilirubin: ≤ 1,5 × ULN (bortset fra forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som fik lov efter samråd med deres læge)
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalisk fosfatase: ≤ 2,5 x ULN
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤ 2.
7. Alder ≥ 18 år.
8. Kan og er villig til at give gyldigt skriftligt informeret samtykke.
9. I stand til og villig til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning.
10. Kropsvægt > 30 kg.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et forsøgsmiddel inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen og enhver tidligere lægemiddelrelateret toksicitet (undtagen alopeci) skulle være genvundet til grad 1 eller mindre.
2. Tidligere behandling med anti-PD-1, PD-L1 (inklusive durvalumab) eller cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) eller ensartinib (X-396).
3. Aktiv, mistænkt eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, Wegners granulomatose, Hashimotos thyroiditis, rheumatoid arthritis, systemisk lupus, sklerodermi og dens varianter, multipel sklerose, myasthenia gravis). Vitiligo, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, var tilladt.

4. Personer med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

   1. New York Heart Association klasse II eller højere kongestiv hjertesvigt.
   2. Myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet (dag -28).
   3. Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi.
   4. QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 450 ms (han) eller QTcF ≥ 470 ms (hun).
   5. Klinisk ukontrolleret hypertension.
5. Anamnese med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom eller eventuelle uafklarede immunrelaterede bivirkninger efter tidligere behandling.
6. Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen (eller planlagt til operation under det forventede forløb af undersøgelsen).
7. Kvinder i den fødedygtige alder, som var gravide som påvist ved positiv serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin) eller amme.

8. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som var seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal have brugt mindst én yderst effektiv præventionsmetode (se tabel nedenfor) fra screeningstidspunktet og skal have accepteret at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 90 dage efter den endelige dosis af forsøgsprodukter. Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig forsøgsperson skal have brugt mandlige kondomer plus spermicid i hele denne periode. Ophør med prævention efter dette punkt burde have været drøftet med en ansvarlig læge. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden var en acceptabel praksis; dog var periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

   Kvindelige forsøgspersoner bør have afstået fra at amme i hele den ovenfor beskrevne periode.

   Kvinder i den fødedygtige alder blev defineret som dem, der ikke var kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi) eller postmenopausale.

   Kvinder blev betragtet som postmenopausale, hvis de havde været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav var gældende:

   • Kvinder
   • Kvinder ≥50 år blev betragtet som postmenopausale, hvis de havde været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause >1 år før studiestart, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation >1 år før studiestart, eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

   Ikke-steriliserede mandlige forsøgspersoner, der var seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal have brugt mandlige kondomer plus sæddræbende middel fra screening til 90 dage efter modtagelse af den endelige dosis af forsøgsprodukter. Mandlige forsøgspersoner skulle afholde sig fra sæddonation i hele denne periode. Kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) til en mandlig forsøgsperson skal have brugt en yderst effektiv præventionsmetode (se tabel nedenfor) i hele denne periode. Ophør med prævention efter dette punkt skulle drøftes med en ansvarlig læge. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden var en acceptabel praksis; dog var periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

   En yderst effektiv præventionsmetode blev defineret som en, der resulterede i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den blev brugt konsekvent og korrekt. Bemærk, at nogle præventionsmetoder ikke blev betragtet som meget effektive (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom med eller uden spermicid; hunkatte, mellemgulv eller svamp med eller uden sæddræbende middel; ikke-kobberholdig intrauterin anordning; orale hormonelle p-piller med kun gestagen, hvor hæmning af ægløsning ikke var den primære virkningsmåde [undtagen Cerazette/desogestrel, som blev anset for at være meget effektiv]; og triphasiske kombinerede p-piller).

9. Forsøgspersoner, der var immunsupprimerede, inklusive dem med kendt immundefekt.
10. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderede klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt resultat af hepatitis B-virus overfladeantigen), hepatitis C eller humant immundefektvirus (positivt) 1/2 antistoffer). Forsøgspersoner med en tidligere eller løst hepatitis B-virusinfektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af hepatitis B-virusoverfladeantigen) var kvalificerede. Forsøgspersoner, der var positive for hepatitis C-antistof, var kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen var negativ for hepatitis C-virus-ribonukleinsyre.
11. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner på ukendte allergener eller komponenter i undersøgelseslægemidlerne.
12. Andre alvorlige sygdomme (f.eks. alvorlige infektioner, der kræver antibiotika, blødningsforstyrrelser).
13. Psykisk svækkelse, der kan have kompromitteret overholdelse af undersøgelsens krav.
14. Manglende tilgængelighed til immunologisk og klinisk opfølgningsvurdering.
15. Manglende evne til at sluge eller bibeholde oral medicin, tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der ville have interfereret væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af ensartinib.
16. Enhver tilstand, der efter den behandlende læges kliniske vurdering sandsynligvis ville forhindre forsøgspersonen i at overholde et hvilket som helst aspekt af protokollen, eller som kan have sat forsøgspersonen i en uacceptabel risiko.
17. Historie om allogen organtransplantation.
18. Forsøgspersoner må ikke have doneret blod under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste behandling med durvalumab.