Vaiheen 1/2 tutkimus ensartinibistä ja durvalumabista ALK-uudelleenjärjestyneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Metastaattisen NSCLC:n histologinen vahvistus. Koehenkilöillä on täytynyt vahvistaa ALK:n uudelleenjärjestely immunohistokemiallisesti arvioituna. Koehenkilöt ovat saattaneet olla aiemmin saaneet hoitoa ALK-estäjillä (muilla kuin ensartinibillä) tai he eivät ole aiemmin saaneet ALK-estäjää. Koehenkilöille, jotka eivät aiemmin olleet saaneet ALK-estäjää, ilmoitettiin hyväksyttyjen ALK-estäjien saatavuudesta.
2. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan, määriteltynä ≥ 1 leesioksi, joka voidaan mitata tarkasti ≥ 1 ulottuvuudessa (muiden kuin imusolmukevaurioiden kirjattava halkaisija, lyhin halkaisija imusolmukevaurioiden osalta). Jokaisen leesion on oltava ≥ 10 mm mitattuna tietokonetomografialla, magneettikuvauksella tai paksuusmittauksella kliinisellä tutkimuksella tai ≥ 20 mm mitattuna rintakehän röntgenkuvauksella.
3. valmis antamaan tuoreen esikäsittelyn biopsian; kuitenkin, jos kohde ei ollut aiemmin käyttänyt ALK-estäjää, joko arkistointi tai hoitoa edeltävä biopsia hyväksyttiin.
4. Oireettomien koehenkilöiden, joilla on kirurgisesti hoidettuja aivometastaaseja, on täytynyt olla ≥ 14 päivää leikkauksen jälkeen ensimmäisen annoksen antohetkellä, mutta he ovat kliinisesti stabiileja ilman steroideja. Oireettomia koehenkilöitä, joilla on sädehoitoa saaneita aivometastaaseja, on saatettu osallistua tutkimukseen välittömästi säteilytyksen päätyttyä (ja heillä ei ollut steroideja, jos mahdollista). Oireiden koehenkilöiden (niiden, joilla on päänsärkyä, kouristuksia jne.) on täytynyt vapautua kaikista keskushermostosairauden oireista, ja heidän on täytynyt saada säteilytys ja olla pois steroideista ennen ensimmäistä annosta (kohtauslääke sallittu).

5. Elintoimintojen laboratorioparametrien olisi pitänyt olla normaalilla alueella. Laboratoriopoikkeamat, jotka eivät olleet kliinisesti merkittäviä, olivat yleensä sallittuja, paitsi seuraavat laboratorioparametrit, joiden on täytynyt olla määritellyillä alueilla kliinisestä merkityksestä riippumatta:

   • Hemoglobiini: ≥ 9 g/dl
   • Neutrofiilien määrä: ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Verihiutalemäärä: ≥ 100 000/mm^3
   • Seerumin kreatiniini: ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), TAI kreatiniinipuhdistuma: ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan)
   • Seerumin kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 × ULN (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia henkilöitä, jotka saivat olla kuultuaan lääkärin kanssa)
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalinen fosfataasi: ≤ 2,5 x ULN
6. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskyvyn tila ≤ 2.
7. Ikä ≥ 18 vuotta.
8. Pystyy ja haluaa antaa pätevän kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
9. Pystyy ja haluaa noudattaa protokollaa tutkimuksen keston ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
10. ruumiinpaino > 30 kg.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoidon tutkittavalla aineella 4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja kaikkien aikaisempien lääkkeeseen liittyvien toksisuuden (paitsi hiustenlähtöön) tulee olla toipunut asteeseen 1 tai alle.
2. Aiempi hoito anti-PD-1:llä, PD-L1:llä (mukaan lukien durvalumabilla) tai sytotoksisella T-lymfosyytteihin liittyvällä antigeeni-4:llä (CTLA-4) tai ensartinibillä (X-396).
3. Aktiivinen, epäilty tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus (mukaan lukien mutta ei rajoittuen tulehduksellinen suolistosairaus, keliakia, Wegnerin granulomatoosi, Hashimoton kilpirauhastulehdus, nivelreuma, systeeminen lupus, skleroderma ja sen variantit, multippeliskleroosi, myasthenia gravis). Vitiligo, autoimmuunisairaudesta johtuva jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, sallittiin.

4. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien:

   1. New York Heart Associationin luokka II tai korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
   2. Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta (päivä -28).
   3. Kliinisesti merkittävä supraventrikulaarinen tai ventrikulaarinen rytmihäiriö.
   4. QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 450 ms (mies) tai QTcF ≥ 470 ms (nainen).
   5. Kliinisesti hallitsematon verenpainetauti.
5. Aiempi keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus tai mitkä tahansa ratkaisemattomat immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat aikaisemman hoidon jälkeen.
6. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta (tai suunniteltu leikkaus suunnitellun tutkimuksen aikana).
7. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat olleet raskaana positiivisen seerumin raskaustestin (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia) tai imetyksen perusteella.

8. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden, jotka olivat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on täytynyt käyttää vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (katso alla oleva taulukko) seulonnan jälkeen ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimenpiteiden käyttöä 90 päivän ajan sen jälkeen. tutkimustuotteiden viimeinen annos. Naishenkilön steriloimattomien miespuolisten kumppanien on täytynyt käyttää mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan. Ehkäisyhoidon lopettamisesta tämän jälkeen olisi pitänyt keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana oli hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan olleet hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

   Naispuolisten koehenkilöiden olisi pitänyt pidättäytyä imettämästä koko yllä kuvatun ajan.

   Hedelmällisessä iässä olevat naiset määriteltiin ne, jotka eivät olleet kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohdinligaatio, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla.

   Naiset katsottiin postmenopausaalisille, jos he olivat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset sovellettiin:

   • Naaraat
   • 50-vuotiaita naisia ​​pidettiin postmenopausaaleina, jos heillä oli ollut kuukautisia 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä oli säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset olivat yli 1 vuosi ennen tutkimukseen tuloa, tai heillä oli kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi ennen tutkimukseen tuloa tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).

   Steriloimattomien miespuolisten koehenkilöiden, jotka olivat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on täytynyt käyttää mieskondomeja sekä siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta 90 päivään tutkimustuotteiden viimeisen annoksen saamisen jälkeen. Miespuolisten koehenkilöiden oli pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta koko tämän ajan. Miespuolisten (hedelmällisessä iässä olevien) naispuolisten kumppanien on täytynyt käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (katso alla oleva taulukko) koko tämän ajan. Ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen oli keskusteltava vastuullisen lääkärin kanssa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana oli hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan olleet hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

   Erittäin tehokkaaksi ehkäisymenetelmäksi määriteltiin sellainen, joka johdonmukaisesti ja oikein käytettynä johti alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa). Huomaa, että joitain ehkäisymenetelmiä ei pidetty erityisen tehokkaina (esim. miehen tai naisen kondomi spermisidin kanssa tai ilman; naaraskorkki, kalvo tai sieni spermisidin kanssa tai ilman; ei-kuparia sisältävä kohdunsisäinen laite; Pelkästään progestiinia sisältävät oraaliset hormonaaliset ehkäisypillerit, joissa ovulaation estäminen ei ollut ensisijainen vaikutustapa [lukuun ottamatta Cerazette/desogestreeliä, jota pidettiin erittäin tehokkaana]; ja kolmivaiheiset yhdistelmäehkäisytabletit).

9. Koehenkilöt, joiden immuunivaste oli heikentynyt, mukaan lukien ne, joilla on tunnettu immuunipuutos.
10. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisälsi kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenitulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiivinen) 1/2 vasta-aineita). Koehenkilöt, joilla oli aiemmin tai parantunut hepatiitti B -virusinfektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen läsnäolona ja hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin puuttumisena), olivat kelvollisia. Hepatiitti C -vasta-ainepositiiviset koehenkilöt olivat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio oli negatiivinen hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle.
11. Aiemmat vakavat allergiset reaktiot tuntemattomille allergeeneille tai tutkimuslääkkeiden komponenteille.
12. Muut vakavat sairaudet (esim. vakavat antibiootteja vaativat infektiot, verenvuotohäiriöt).
13. Psyykkinen vajaatoiminta, joka on saattanut vaarantaa tutkimuksen vaatimusten noudattamisen.
14. Immunologisen ja kliinisen seurannan arvioinnin puute.
15. Kyvyttömyys niellä tai säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä, aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai muu tila, joka olisi merkittävästi häirinnyt ensartinibin imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä.
16. Mikä tahansa sairaus, joka hoitavan lääkärin kliinisen arvion mukaan todennäköisesti esti tutkittavaa noudattamasta jotakin tutkimussuunnitelman osa-aluetta tai joka on saattanut asettaa potilaan kohtuuttoman riskin.
17. Allogeenisen elinsiirron historia.
18. Koehenkilöt eivät saa olla luovuttaneet verta tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään viimeisen durvalumabihoidon jälkeen.