Studio di fase 1/2 su Ensartinib e Durvalumab, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule riarrangiato con ALK

Criterio di inclusione:

1. Conferma istologica di NSCLC metastatico. I soggetti devono aver avuto un riarrangiamento ALK confermato come valutato dall'immunoistochimica. I soggetti possono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori di ALK (diversi da ensartinib) o essere stati naïve agli inibitori di ALK. I soggetti naïve agli inibitori di ALK sono stati informati della disponibilità di inibitori di ALK approvati.
2. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1, definita come ≥ 1 lesione che può essere accuratamente misurata in ≥ 1 dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali, diametro più corto da registrare per lesioni linfonodali). Ciascuna lesione deve essere ≥ 10 mm se misurata mediante tomografia computerizzata, risonanza magnetica per immagini o misurazione con calibro mediante esame clinico o ≥ 20 mm se misurata mediante radiografia del torace.
3. Disponibilità a fornire una nuova biopsia pre-trattamento; tuttavia, se il soggetto era naïve all'inibitore di ALK, la biopsia di archivio o pre-trattamento era accettabile.
4. I soggetti asintomatici con metastasi cerebrali trattate chirurgicamente devono essere stati ≥ 14 giorni dopo l'intervento al momento della prima somministrazione, mentre erano clinicamente stabili senza necessità di steroidi. I soggetti asintomatici con metastasi cerebrali trattate con radiazioni possono essere entrati nello studio immediatamente dopo il completamento della radiazione (e non assumere steroidi, se applicabile). I soggetti sintomatici (coloro che soffrono di mal di testa, convulsioni, ecc.), devono essere stati sollevati da tutti i sintomi della loro malattia del sistema nervoso centrale e devono aver completato la radioterapia e non assumere steroidi prima della prima somministrazione (medicinali antiepilettici consentiti).

5. I parametri di laboratorio per le funzioni vitali avrebbero dovuto essere nella norma. Le anomalie di laboratorio che non erano clinicamente significative erano generalmente consentite, ad eccezione dei seguenti parametri di laboratorio, che dovevano rientrare negli intervalli specificati, indipendentemente dal significato clinico:

   • Emoglobina: ≥ 9 g/dL
   • Conta dei neutrofili: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Conta piastrinica: ≥ 100.000/mm^3
   • Creatinina sierica: ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN), O clearance della creatinina: ≥ 50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
   • Bilirubina totale sierica: ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che sono stati ammessi dopo aver consultato il proprio medico)
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Fosfatasi alcalina: ≤ 2,5 x ULN
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.
7. Età ≥ 18 anni.
8. In grado e disposto a fornire un valido consenso informato scritto.
9. In grado e disposto a rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
10. Peso corporeo > 30 kg.

Criteri di esclusione:

1. Il trattamento con un agente sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento e qualsiasi precedente tossicità correlata al farmaco (eccetto l'alopecia) devono essere tornati al Grado 1 o inferiore.
2. Trattamento precedente con anti-PD-1, PD-L1 (incluso durvalumab) o antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) o ensartinib (X-396).
3. Malattia autoimmune attiva, sospetta o documentata in precedenza (incluse ma non limitate a malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, granulomatosi di Wegner, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, lupus sistemico, sclerodermia e sue varianti, sclerosi multipla, miastenia grave). Erano consentiti vitiligine, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiedeva solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiedeva un trattamento sistemico o condizioni che non si prevedeva si ripresentassero in assenza di un fattore scatenante esterno.

4. Soggetti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, tra cui:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association.
   2. Infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio (giorno -28).
   3. Aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa.
   4. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (maschi) o QTcF ≥ 470 ms (femmine).
   5. Ipertensione clinicamente incontrollata.
5. Storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale o qualsiasi evento avverso immuno-correlato irrisolto dopo una precedente terapia.
6. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento (o programmato per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio).
7. Donne in età fertile che erano incinte come evidenziato da un test di gravidanza siero positivo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) o che allattano.

8. Le donne in età fertile che erano sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono aver usato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (vedi tabella sotto) dal momento dello screening e devono aver accettato di continuare a usare tali precauzioni per 90 giorni dopo la dose finale dei prodotti sperimentali. I partner maschi non sterilizzati di un soggetto di sesso femminile devono aver utilizzato preservativi maschili più spermicida durante questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto avrebbe dovuto essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per l'intera durata della sperimentazione e il periodo di interruzione della droga era una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non erano metodi accettabili di controllo delle nascite.

   I soggetti di sesso femminile avrebbero dovuto astenersi dall'allattare al seno per tutto il periodo sopra descritto.

   Le femmine in età fertile sono state definite come quelle che non erano chirurgicamente sterili (cioè legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa.

   Le femmine erano considerate in post-menopausa se erano state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Sono stati applicati i seguenti requisiti specifici per età:

   • Femmine
   • Le donne di età ≥50 anni erano considerate in post-menopausa se erano state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, avevano avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno prima dell'ingresso nello studio, avevano una menopausa indotta da chemioterapia con le ultime mestruazioni> 1 anno prima dell'ingresso nello studio o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

   I soggetti di sesso maschile non sterilizzati che erano sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono aver utilizzato preservativi maschili più spermicida dallo screening fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la dose finale di prodotti sperimentali. I soggetti maschi dovevano astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. Le partner di sesso femminile (in età fertile) di un soggetto di sesso maschile devono aver utilizzato un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere tabella sotto) per tutto questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto doveva essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per l'intera durata della sperimentazione e il periodo di interruzione della droga era una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non erano metodi accettabili di controllo delle nascite.

   Un metodo contraccettivo altamente efficace è stato definito come quello che ha portato a un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono stati considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio femminile, diaframma o spugna con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progestinico in cui l'inibizione dell'ovulazione non era la principale modalità d'azione [escludendo Cerazette/desogestrel che era considerato altamente efficace]; contraccettivi orali combinati trifasici).

9. Soggetti che erano immunosoppressi, inclusi quelli con immunodeficienza nota.
10. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (positivo 1/2 anticorpi). Erano idonei i soggetti con un'infezione da virus dell'epatite B passata o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di antigene di superficie del virus dell'epatite B). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C erano idonei solo se la reazione a catena della polimerasi era negativa per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C.
11. Storia di gravi reazioni allergiche a qualsiasi allergene o componente sconosciuto dei farmaci in studio.
12. Altre malattie gravi (ad esempio, infezioni gravi che richiedono antibiotici, disturbi della coagulazione).
13. Compromissione mentale che potrebbe aver compromesso la conformità ai requisiti dello studio.
14. Mancanza di disponibilità per la valutazione del follow-up immunologico e clinico.
15. Incapacità di deglutire o trattenere farmaci per via orale, presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che avrebbe interferito in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di ensartinib.
16. Qualsiasi condizione che, a giudizio clinico del medico curante, avrebbe potuto impedire al soggetto di rispettare qualsiasi aspetto del protocollo o che avrebbe potuto esporre il soggetto a un rischio inaccettabile.
17. Storia del trapianto d'organo allogenico.
18. I soggetti non devono aver donato sangue durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultimo trattamento con durvalumab.