Studie fáze 1/2 ensartinibu a durvalumabu u nemalobuněčného karcinomu plic s přeuspořádaným ALK

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické potvrzení metastatického NSCLC. Subjekty musely mít potvrzené přeuspořádání ALK, jak bylo hodnoceno imunohistochemicky. Jedinci mohli mít předchozí léčbu inhibitory ALK (jinými než ensartinib) nebo nebyli dosud inhibitory ALK. Subjekty dosud neléčené inhibitory ALK byly informovány o dostupnosti schválených inhibitorů ALK.
2. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, definované jako ≥ 1 léze, kterou lze přesně změřit v ≥ 1 dimenzi (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u lézí mimo lymfatické uzliny, nejkratší průměr se zaznamená u lézí lymfatických uzlin). Každá léze musí být ≥ 10 mm při měření počítačovou tomografií, magnetickou rezonancí nebo posuvným měřítkem klinickým vyšetřením nebo ≥ 20 mm při měření rentgenem hrudníku.
3. Ochota poskytnout čerstvou biopsii před léčbou; pokud však pacient dosud nebyl inhibitorem ALK, byla přijatelná buď archivní biopsie nebo biopsie před léčbou.
4. Asymptomatičtí jedinci s chirurgicky léčenými mozkovými metastázami museli být ≥ 14 dní po operaci v době první dávky, zatímco klinicky stabilní bez potřeby steroidů. Asymptomatičtí jedinci s radiačně léčenými mozkovými metastázami mohli vstoupit do studie ihned po dokončení ozařování (a neměli steroidy, pokud je to vhodné). Symptomatičtí jedinci (ti, kteří pociťují bolest hlavy, záchvaty atd.), musí být zbaveni všech příznaků jejich onemocnění centrálního nervového systému a musí před prvním podáním dávky dokončit ozařování a neužívat steroidy (léky proti záchvatům povoleny).

5. Laboratorní parametry vitálních funkcí by měly být v normálním rozmezí. Laboratorní abnormality, které nebyly klinicky významné, byly obecně povoleny, s výjimkou následujících laboratorních parametrů, které musely být ve specifikovaných rozmezích bez ohledu na klinický význam:

   • Hemoglobin: ≥ 9 g/dl
   • Počet neutrofilů: ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Počet krevních destiček: ≥ 100 000/mm^3
   • Sérový kreatinin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN), NEBO clearance kreatininu: ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
   • Celkový bilirubin v séru: ≤ 1,5 × ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kterým bylo povoleno po konzultaci se svým lékařem)
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalická fosfatáza: ≤ 2,5 x ULN
6. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny ≤ 2.
7. Věk ≥ 18 let.
8. Schopný a ochotný poskytnout platný písemný informovaný souhlas.
9. Schopný a ochotný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
10. Tělesná hmotnost > 30 kg.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba zkoumanou látkou do 4 týdnů od zahájení léčby a jakákoli předchozí toxicita související s lékem (kromě alopecie) by se měla vrátit na stupeň 1 nebo nižší.
2. Předchozí léčba anti-PD-1, PD-L1 (včetně durvalumabu) nebo cytotoxický antigen-4 asociovaný s T-lymfocyty (CTLA-4) nebo ensartinib (X-396).
3. Aktivní autoimunitní onemocnění, suspektní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně, ale bez omezení na, zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegnerovy granulomatózy, Hashimotovy tyreoiditidy, revmatoidní artritidy, systémového lupusu, sklerodermie a jejích variant, roztroušené sklerózy, myasthenia gravis). Povoleno bylo vitiligo, reziduální hypotyreóza způsobená autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva při absenci vnějšího spouštěče.

4. Subjekty s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně:

   1. Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association.
   2. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka do 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem (den -28).
   3. Klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie.
   4. QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 450 ms (muž) nebo QTcF ≥ 470 ms (žena).
   5. Klinicky nekontrolovaná hypertenze.
5. Pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze nebo jakékoli nevyřešené imunitně podmíněné nežádoucí příhody po předchozí léčbě.
6. Velká operace do 4 týdnů od zahájení léčby (nebo plánovaná operace během plánovaného průběhu studie).
7. Ženy ve fertilním věku, které byly těhotné na základě pozitivního těhotenského testu v séru (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) nebo kojící.

8. Subjekty ve fertilním věku, které byly sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musely od doby screeningu používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz tabulka níže) a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 90 dnů poté. konečná dávka zkoumaných produktů. Nesterilizovaní mužští partneři ženského subjektu museli během tohoto období používat mužské kondomy plus spermicid. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy bylo přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, metoda rytmu a metoda odnětí nebyly přijatelné metody kontroly porodnosti.

   Ženy by se měly zdržet kojení během výše popsaného období.

   Ženy ve fertilním věku byly definovány jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární podvázání, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální.

   Ženy byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy
   • Ženy ve věku ≥ 50 let byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací > 1 rok před vstupem do studie, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruací > 1 rok před vstupem do studie nebo podstoupili chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

   Nesterilizovaní muži, kteří byli sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, museli používat mužské kondomy plus spermicid od screeningu do 90 dnů po obdržení poslední dávky zkoumaných produktů. Muži se měli zdržet dárcovství spermií během tohoto období. Partnerky (v plodném věku) mužského subjektu musely po celou tuto dobu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz tabulka níže). Ukončení antikoncepce po tomto bodu mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy bylo přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, metoda rytmu a metoda odnětí nebyly přijatelné metody kontroly porodnosti.

   Vysoce účinná metoda antikoncepce byla definována jako metoda, která při důsledném a správném používání vedla k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně). Upozorňujeme, že některé metody antikoncepce nebyly považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, membrána nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace nebyla primárním mechanismem účinku [s výjimkou přípravku Cerazette/desogestrel, který byl považován za vysoce účinný]; a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky).

9. Subjekty, které byly imunosuprimované, včetně těch se známou imunodeficiencí.
10. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnovalo klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní 1/2 protilátky). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost povrchového antigenu viru hepatitidy B) byly způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C byly způsobilé pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce byla negativní na ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C.
11. Anamnéza závažných alergických reakcí na jakékoli neznámé alergeny nebo složky studovaných léků.
12. Jiná závažná onemocnění (např. závažné infekce vyžadující antibiotika, poruchy krvácení).
13. Duševní poškození, které mohlo ohrozit soulad s požadavky studie.
14. Nedostatek dostupnosti pro imunologické a klinické následné hodnocení.
15. Neschopnost polknout nebo ponechat perorální lék, přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který by významně interferoval s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním ensartinibu.
16. Jakýkoli stav, který by podle klinického úsudku ošetřujícího lékaře pravděpodobně bránil subjektu v souladu s jakýmkoliv aspektem protokolu nebo který mohl subjekt vystavit nepřijatelnému riziku.
17. Historie alogenní transplantace orgánů.
18. Subjekty nesmějí darovat krev během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední léčbě durvalumabem.