Estudo de Fase 1/2 de Ensartinibe e Durvalumabe, em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com ALK rearranjado

Critério de inclusão:

1. Confirmação histológica de NSCLC metastático. Os indivíduos devem ter um rearranjo ALK confirmado, conforme avaliado por imuno-histoquímica. Os indivíduos podem ter feito terapia anterior com inibidores de ALK (além de ensartinibe) ou serem virgens de tratamento com inibidores de ALK. Indivíduos virgens de inibidores de ALK foram informados sobre a disponibilidade de inibidores de ALK aprovados.
2. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, definida como ≥ 1 lesão que pode ser medida com precisão em ≥ 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não linfonodais, diâmetro mais curto a ser registrado para lesões linfonodais). Cada lesão deve ter ≥ 10 mm quando medida por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou medida do paquímetro por exame clínico ou ≥ 20 mm quando medida por radiografia de tórax.
3. Disposto a fornecer uma nova biópsia pré-tratamento; no entanto, se o indivíduo era virgem de inibidor de ALK, a biópsia de arquivo ou pré-tratamento era aceitável.
4. Indivíduos assintomáticos com metástases cerebrais tratadas cirurgicamente devem ter ≥ 14 dias após a cirurgia no momento da primeira dose, enquanto clinicamente estáveis ​​sem necessidade de esteroides. Indivíduos assintomáticos com metástases cerebrais tratadas com radiação podem ter entrado no estudo imediatamente após a conclusão da radiação (e sem esteróides, se aplicável). Sujeitos sintomáticos (aqueles com dor de cabeça, convulsão, etc.), devem ter sido aliviados de todos os sintomas de sua doença do sistema nervoso central e devem ter completado a radiação e estar sem esteroides antes da primeira dosagem (medicamento anticonvulsivante permitido).

5. Parâmetros laboratoriais para funções vitais deveriam estar dentro da faixa normal. Anormalidades laboratoriais que não eram clinicamente significativas eram geralmente permitidas, exceto para os seguintes parâmetros laboratoriais, que deveriam estar dentro dos intervalos especificados, independentemente da significância clínica:

   • Hemoglobina: ≥ 9 g/dL
   • Contagem de neutrófilos: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Contagem de plaquetas: ≥ 100.000/mm^3
   • Creatinina sérica: ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (ULN), OU depuração de creatinina: ≥ 50 mL/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault)
   • Bilirrubina total sérica: ≤ 1,5 × LSN (exceto para indivíduos com síndrome de Gilbert que foram autorizados após consulta com seu médico)
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x LSN
   • Fosfatase alcalina: ≤ 2,5 x LSN
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.
7. Idade ≥ 18 anos.
8. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado válido por escrito.
9. Capaz e disposto a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
10. Peso corporal > 30 kg.

Critério de exclusão:

1. O tratamento com um agente experimental dentro de 4 semanas após o início do tratamento e qualquer toxicidade anterior relacionada ao medicamento (exceto alopecia) deve ter recuperado para Grau 1 ou menos.
2. Tratamento prévio com anti-PD-1, PD-L1 (incluindo durvalumabe) ou antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ou ensartinibe (X-396).
3. Doença autoimune ativa, suspeita ou previamente documentada (incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, granulomatose de Wegner, tireoidite de Hashimoto, artrite reumatóide, lúpus sistêmico, esclerodermia e suas variantes, esclerose múltipla, miastenia gravis). Foram permitidos vitiligo, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.

4. Indivíduos com doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou superior da New York Heart Association.
   2. Infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo (Dia -28).
   3. Arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa.
   4. Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (masculino) ou QTcF ≥ 470 ms (feminino).
   5. Hipertensão clinicamente descontrolada.
5. História de pneumonite ou doença pulmonar intersticial, ou qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico não resolvido após terapia anterior.
6. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento (ou agendada para cirurgia durante o curso projetado do estudo).
7. Mulheres com potencial para engravidar que estavam grávidas conforme evidenciado por teste de gravidez sérico positivo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana) ou amamentando.

8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que eram sexualmente ativos com um parceiro não esterilizado devem ter usado pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz (consulte a tabela abaixo) desde o momento da triagem e devem ter concordado em continuar usando tais precauções por 90 dias após a dose final de produtos experimentais. Parceiros masculinos não esterilizados de uma mulher devem ter usado preservativos masculinos mais espermicida durante todo esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. Não se envolver em atividade sexual durante todo o estudo e o período de eliminação do medicamento foi uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não eram métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

   Indivíduos do sexo feminino devem ter se abstido de amamentar durante todo o período descrito acima.

   As mulheres com potencial para engravidar foram definidas como aquelas que não eram cirurgicamente estéreis (isto é, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa.

   As mulheres foram consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos de idade:

   • fêmeas
   • Mulheres com ≥50 anos de idade foram consideradas pós-menopáusicas se estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tiveram menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano antes da entrada no estudo, tiveram menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano antes da entrada no estudo, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

   Indivíduos do sexo masculino não esterilizados que eram sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ter usado preservativos masculinos mais espermicida desde a triagem até 90 dias após o recebimento da dose final dos produtos experimentais. Indivíduos do sexo masculino deveriam abster-se de doar esperma durante todo este período. As parceiras (com potencial para engravidar) de um indivíduo do sexo masculino devem ter usado um método contraceptivo altamente eficaz (consulte a tabela abaixo) durante esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deveria ser discutida com um médico responsável. Não se envolver em atividade sexual durante todo o estudo e o período de eliminação do medicamento foi uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não eram métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

   Um método contraceptivo altamente eficaz foi definido como aquele que resultou em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Observe que alguns métodos contraceptivos não foram considerados altamente eficazes (por exemplo, preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; touca, diafragma ou esponja feminina com ou sem espermicida; dispositivo intrauterino sem cobre; pílulas anticoncepcionais hormonais orais contendo apenas progestagênio em que a inibição da ovulação não foi o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel, que foi considerado altamente eficaz]; e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas).

9. Indivíduos imunossuprimidos, incluindo aqueles com imunodeficiência conhecida.
10. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que incluiu história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do vírus da hepatite B), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (positivo 1/2 anticorpos). Indivíduos com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B e ausência de antígeno de superfície do vírus da hepatite B) eram elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C eram elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase fosse negativa para ácido ribonucléico do vírus da hepatite C.
11. Histórico de reações alérgicas graves a quaisquer alérgenos desconhecidos ou componentes dos medicamentos do estudo.
12. Outras doenças graves (por exemplo, infecções graves que requerem antibióticos, distúrbios hemorrágicos).
13. Deficiência mental que pode ter comprometido o cumprimento dos requisitos do estudo.
14. Falta de disponibilidade para avaliação imunológica e acompanhamento clínico.
15. Incapacidade de engolir ou reter medicação oral, presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que possa interferir significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de ensartinibe.
16. Qualquer condição que, no julgamento clínico do médico assistente, provavelmente impedisse o sujeito de cumprir qualquer aspecto do protocolo ou que pudesse colocar o sujeito em risco inaceitável.
17. História do transplante alogênico de órgãos.
18. Os indivíduos não devem ter doado sangue durante o estudo e por pelo menos 90 dias após o último tratamento com durvalumabe.