麻酔深度のモデリングと閉ループ制御

科学的背景

動的プロセスの自動化と情報化の度合いが高まることで、達成された目標の品質が向上し、コストが削減され、人間と自然への最終的な影響が低減されます。 自動制御は、数理モデリング、力学系のシミュレーション、自動制御手法からなる基盤分野です。 体系的なアプローチにより、さまざまな技術分野および非技術分野での制御方法の使用が可能になるため、自動制御の進歩は学際的なプロジェクトで非常に役立ちます。

同様に、医療には自動制御によって改善できる多くのプロセスがあります。 文献では、麻酔深度の閉ループ制御へのいくつかのアプローチがありましたが、どれも臨床診療に影響を与えていないようです. プロジェクト内で、研究者は、BIS インデックスを使用して麻酔深度の閉ループ制御システムを開発します。これは、予測モデルに基づいており、測定から得られた各患者の個々の特性を考慮します。

問題の識別

全身麻酔を行うには、深い無意識、鎮痛、記憶喪失、筋弛緩を可能にする物質を使用する必要があり、これらはすべて手術や診断手順の実行に必要です。 全身麻酔および関連する人体の動的活動は複雑なプロセスであり、薬物動態および薬力学的メカニズムが含まれており、まだ完全には研究されていません。

全身麻酔中、麻酔科医は患者の重要な機能を監視し、重要な器官の機能を維持する必要があります。 麻酔を実現するために、さまざまな方法で物質が患者の体内に導入されます。 臨床診療において、最も一般的に使用される方法は、麻酔薬の静脈内誘導、すなわち麻酔薬の静脈への注入、および患者が呼吸混合物から物質を吸入することによる麻酔の吸入誘導です。 完全静脈麻酔 (TIVA) は、物質を静脈内に注射する麻酔技術です。

麻酔科医は、麻酔薬の薬物動態および薬力学に従って、また処置の種類を考慮して、適切な深さの全身麻酔を維持するために麻酔薬の投与量を調整する必要があります。 不十分な深さの麻酔は、交感神経の活性化によって、または患者の目覚めという最もありそうにない出来事によって明らかになります。 麻酔が深すぎると、血圧レベルと心拍数が低下し、術後の患者の全身麻酔からの覚醒が遅くなります。 現代の臨床診療では、麻酔深度は、関連する臨床徴候 (虹彩、発汗、動き) を評価し、血行動態測定を解釈し、EEG 信号から麻酔深度を推定することによって決定されます。 BIS インデックス、ナルコトレンド、スケール エントロピー、応答エントロピー、脳状態インデックス、患者状態アナライザー、類似性インデックス、外科的ストレス インデックス、聴覚誘発電位、患者状態インデックス (PSi)。 BIS 指数測定は非侵襲的な方法で、BIS モニターを患者の頭部の電極に接続します。 EEG信号を測定することにより、麻酔の深さを表すバイスペクトル指数が定義されます。 BIS モニターは、0 (EEG 無音に相当) から 100 までの範囲の単一の無次元数を提供します。 40 ～ 60 の BIS 値は、全身麻酔の適切なレベルを示しますが、頭部外傷による長期の鎮静には 40 未満の値が適切です。 したがって、参照を適切な値に設定できます。基準値に近づく方法と速度は、手順の特定の特性、および患者の体内の物質の薬物動態と薬力学に依存します。 脳波信号に基づく非常に有望な新規の麻酔深度測定方法は、患者状態指数 (PSi) です。 額センサーは、脳の両側の前頭葉から患者の脳波データを収集します。これは、PSi メソッドの利点です。 PSi 測定システムは、最小限の遅延で PSi 計算を提供する強化された信号処理エンジンを備えています。 計算されたインデックスは、麻酔薬の効果に関連する処理された EEG ベースの変数を表します。 全身麻酔の場合、PSi 値は 25 ～ 50 が適切と考えられます。

提案された研究の独創性と、新しい研究の方向性の開発に対する潜在的な影響に特に重点を置いた、提案された研究の目的

麻酔科医は、麻酔の深さに関して静脈麻酔薬の注入を調整します。 静脈内麻酔薬の投与のための閉ループシステムは、静脈内麻酔薬の流れの即時の反応と調整を可能にします。 このプロジェクトでは、研究者はプロポフォールの静脈内投与におけるフローの閉ループ制御に焦点を当てます。 プロポフォールの誘導は EEG 指数に影響を与え、適切なコントローラーが注入ポンプを設定して、EEG 指数が麻酔科医によって規定された軌道にできるだけ近づけるようにします。

提案された研究プロジェクトは 2 つの部分に分かれています。

• 麻酔薬投与が麻酔の深さ (EEG 指数) に与える影響を説明する数学的モデルの開発。
• 麻酔深度の閉ループ制御システムの開発。

最初のフェーズは、麻酔深度に影響を与える麻酔薬投与のダイナミクスのモデル化から始まります。 数学的動的モデルを開発する利点は次のとおりです。モデルは、シミュレーターを開発し、閉ループ制御システムの設計段階で役立つシミュレーション実験を実行するための基礎を示します。動的数学的モデルは、特に予測制御アプローチの制御アルゴリズムで使用できます。

コントローラーの入力は、EEG インデックスの基準値と EEG インデックスの実際の値の 2 つの信号で表されます。 コントローラは、これらの 2 つの信号を使用して、コントローラによって設定された流量でプロポフォールを投与する注入ポンプの適切な入力信号を計算します。 プロポフォールが体内に投与されると、その血中濃度が上昇し、その結果、作用部位、つまり中枢神経系の濃度も上昇します。 プロポフォール濃度の変化は動的なプロセスであり、患者の薬物動態システムに依存します。 効果部位でのプロポフォールの濃度レベルは、薬力学的システムの出力として扱うことができる麻酔の深さを表す、薬力学的システムの入力を表す。 麻酔の深さは、脳波信号を測定するための電極によって測定される脳波に影響を与えます。 EEG モニターは信号を測定し、これらの測定値を使用して EEG インデックスを確立します。 他の麻酔薬の導入 (例: レミフェンタニル鎮痛剤）も脳波指数に部分的に影響を与え、障害と見なされます。

期待される結果の独創性

このプロジェクトでは、麻酔深度をモデリング、シミュレーション、制御の 3 つの観点から扱います。

プロポフォールの効果をモデル化する問題は、さまざまな方法で文献に記載されています。 Marsh、Schneider、Kataria、Schüttler、White-Kenny などの薬物動態および薬力学モデルは、このような目的のために開発されています。 モデルは通常、プロポ フォールの動的オペレーティング システムの基本構造を定義し、パラメーターは個々の患者によって異なります。 モデルのパラメーターの値は、患者とその特徴 (体重、身長、年齢、性別など) のほか、プロポフォールに対する個人の感受性とプロポフォールの排泄能力によって影響を受けます。

麻酔深度のダイナミクスに影響を与えるプロポフォールの数学モデルは、文献の既存のモデルに基づいて開発されます。 研究者は、ラプラス ドメインや状態空間表現を使用した微分方程式などの古典的なモデリング アプローチだけでなく、高度なアプローチを使用してモデルを開発します。非線形ダイナミクスは、ファジー ロジック、つまり高木・菅野モデルを使用して処理されます。 プロポフォール活性の適切に検証された動的モデルは、麻酔科医が麻酔処置を安全に研究するのを支援するシミュレーターを開発するための基礎となります。 プロポフォールの動作メカニズムの理解を簡素化し、プロポフォールを投与するさまざまなシナリオのテストを可能にします。

いくつかの開発された薬物動態モデルは、ターゲット制御注入 (TCI) 用の特定の注入ポンプで使用されます。この場合、ポンプはモデルに関して薬物の適切な流れを設定します。 これらのモデルの問題は、物質に対する患者の個々の感受性にも依存する実際のダイナミクスを反映していないことが多いため、開ループ誘導に基づくこのようなアプローチでは、多くの場合、最高のパフォーマンスが得られないことです。

麻酔深度の閉ループ制御のアルゴリズムは、2-DOF 制御に基づいています。つまり、機能的にフィードフォワードとフィードバックの 2 つの部分に分けることができます。 したがって、このアルゴリズムは、開ループ制御と閉ループ制御の両方の利点を統合します。 フィードフォワード部分は、プロポフォールのモデルを使用して、EEG インデックス参照軌跡に従ってフローを計算します。 一方、フィードバック部分は、EEG インデックス測定値に基づいて適切なフロー補正を提供します。 提案されたアプローチの利点は、制御アルゴリズムのフィードフォワード部分が実際の EEG インデックス値を参照軌道に近づけることができるのに対し、フィードバック部分は、不正確なモデリング、ノイズ、および最終的な外乱によって発生する制御エラーを補償することです。たとえば、レミフェンタニルの誘導などの実際のシステム。

制御アルゴリズムは、麻酔深度の予測に使用される開発されたプロポフォールの動的モデルに基づいています。 内部動的モデルのパラメーターをオンラインで適応させることにより、アルゴリズムは、処置中の測定値から推定されたプロポフォールに対する個々の患者の反応を考慮します。

作業方法

プロジェクト作業は、プロポフォール効果のモデリングとシミュレーション研究から始まります。 モデリング手順には、理論的および実験的アプローチが含まれます。 理論モデリングの枠組みの中で、研究者は薬物動態学的および薬力学的メカニズムに関する知識を使用しますが、実験的アプローチはモデルの構造とパラメーターを特定するための適切な測定を使用して理論的アプローチを補完します。 複雑なシステムの数学的モデリングは反復的な手順であり、連続するすべてのステップで開発されたモデルの検証と検証が必要です。 適切に設計された実験から得られたデータの品質は、最も重要です。 測定された信号は、適切に同期され、適切にフィルタリングされ、サンプリングされ、情報的に適切なセグメントが識別のために選択されなければなりません。

開発されたモデルは、Matlab-Simulink 環境でテストされます。 仮想シミュレーション環境により、モデルの動作を検証し、測定された麻酔深度のダイナミクスと比較するためのさまざまな実験が可能になります。 研究者は、シミュレーション実験の実施を容易にするユーザー インターフェイスを開発します。 麻酔深度の閉ループ制御用に開発されたシステムは、最初に仮想環境でテストされます。 最後に、治験責任医師は麻酔科の監督下で臨床現場でもテストを行います。

手術の過程と特定の薬剤の誘導の詳細な説明を含む麻酔プロトコルは、スロベニアの国家医療倫理委員会で検討されている申請書に記載されています。 スペースの都合上、上記の詳細はここでは述べません。

結果の関連性と潜在的な影響

麻酔深度の閉ループ制御の明らかな利点にもかかわらず、そのようなアプローチはまだ臨床診療では使用されていません。 したがって、このプロジェクトの主な成果は、脳波指数測定に基づく、麻酔深度の閉ループ制御システムの実装可能性の開発と研究です。 プロジェクトの最初の部分では、研究者は麻酔の深さに対する麻酔薬の影響を扱う動的モデルを開発しますが、2 番目の部分では、麻酔の深さの閉ループ制御システムの開発に専念します。 開発されたモデルは、その出力を実際の患者の動的プロセスの測定値と比較することによって検証されます。 最後に、クローズド ループ制御システムのパフォーマンスは、臨床実習で評価されます。

脳波指数によって測定され、プロポフォール投与によって制御される麻酔深度の閉ループ制御の提案された概念を使用することにより、手動操作よりも優れた深度麻酔のコースが達成されることが期待されます。 制御システムは、EEG インデックス軌跡の過度のオーバーシュートを回避し、予期しない動的挙動に即座に反応し、妨害を効果的に補償し、特定の患者の先験的に未知の薬物動態および薬力学的特性を考慮します。 一方、麻酔科医は、予測できない EEG 指数の値またはプロポフォールの流れが所定の制約を超えた場合にのみ通知されます。 このようにして、麻酔科医は麻酔の他の重要な側面に注意を向けることができます。 麻酔科医は EEG 指標値を継続的に監視する必要はありませんが、自動システムは麻酔深度の目標値からの偏差を減少させます。 基準軌跡の追跡の改善は、手術中に目が覚めている可能性を減らし、同時にプロポフォールの過剰投与を防ぎ、術後の回復とプロポフォールの有害事象を緩和するため、患者にとって確かに有益です。 また、手術中に使用されるプロポフォールの量も減少します。

プロジェクトリーダーの卓越した社会経済的または文化的に関連する業績

プロジェクトリーダーアシストの主な研究分野。 Gorazd Karer 博士は、動的システムのモデリング、シミュレーション、および制御を行っています。 2009 年に博士号を取得して以来、特に数学的モデリングへの高度なアプローチと動的プロセスの制御に集中的に取り組んできました。 彼は、16 の科学論文、28 の会議論文、1 つの科学論文、1 つの科学論文の章、1 つの用語辞書、3 つの研究の著者または共著者であり、14 の弁護に成功した学士論文の監督者です。

彼は、リュブリャナ大学の電気工学部で、モデリング、システム理論、および自動制御の分野のいくつかのコースに携わっています。 自動制御システムと自動制御のコースは、制御工学学習プログラムの基本コースです。 コース Control Systems Instrumentation および Control Technology Instrumentation は、技術的側面とセンサーを扱います。 モデリングと信号処理およびモデリング手法のコースでは、動的システムのモデリングを扱います。 後者からのアプローチは、特に研究プロジェクトの最初の段階で役立ちます。

2013 年に、彼は共著者の Dr. Igor Škrjanc と共に、Springer Verlag と共著である複雑なシステムの制御への予測的アプローチというタイトルの科学論文を発表しました。 このモノグラフは、Springer でオンラインで利用できるようになって以来、電子形式で 11,000 回以上ダウンロードされているため、科学界で好意的に受け入れられています。 モノグラフは、複雑なダイナミクスを伴うシステムの高度な制御アルゴリズムを扱います。これには、麻酔中の動的プロセスも含まれます。 したがって、モノグラフで説明されているアプローチは、このプロジェクトで提案されている麻酔深度の閉ループ制御システムの開発の優れた基盤となります。

彼は、2014 年に出版された自動制御、システム、ロボット工学の辞書の創始者であり、著者の 1 人でもありました。 準備段階では、スロベニア科学芸術アカデミー (ZRC SAZU) の研究センターにあるフラン ラモフシュ スロベニア語研究所の用語セクションが関与しました。 プロジェクトの間、彼は自分の研究分野の概念の用語定義に集中的に取り組んでいました。 このような用語の経験は、学際的なチーム、特に自動制御の分野に精通していない同僚とのコミュニケーションを容易にします。 したがって、提案されたプロジェクトに関与する麻酔科医との協力にも役立ちます。

彼は 2010 年から 2014 年までスロベニア自動制御協会の幹事であり、2014 年から実行委員会のメンバーです。 学会内の連絡先は、学界と産業界の両方で自動制御の分野で働く専門家とのつながりを可能にし、スロベニアの自動制御の状態の概要を提供します。

彼は、主要業績評価指標 (KPI) と動的モデル識別に基づく制御アプローチが開発された Advanced Control Technologies のコンピテンス センターに関与していました。 このアプローチは、概念的には、麻酔深度の提案された閉ループ制御システムに関連しています。 KPI の履歴から知識を取得する方法は、もちろん麻酔関連の特殊性を考慮し、協力している麻酔科医の知識を含めることによって、提案された制御システムを開発するのにも役立ちます。

プロジェクトの組織体制と実現可能性

このプロジェクトは、Boris Počkar が率いるリュブリャナ大学医療センター (UKC) の麻酔科および集中外科治療 (KOAIT) の研究グループと協力して実現されます。 このグループは、プロジェクトの理論的結果と臨床的に検証されるシミュレーション研究に必要な機器にアクセスできる麻酔科医で構成されています。 研究の臨床的部分は、眼科 UKC リュブリャナで網膜硝子体手術を、脳神経外科で頭部の拡張性突起のために手術を受ける患者のために、そして集中治療室 KOAIT UKC リュブリャナで患者のために実施されます。頭部外傷のため、長期の鎮静が必要です。 麻酔薬の血漿濃度を確立するために、研究者は臨床化学および生化学 UKC リュブリャナ研究所と協力します。 最初の測定は、スロベニアの国家医療倫理委員会から承認を得た後に実施されます。