Modellering og lukket sløyfekontroll av anestesidybde

Vitenskapelig bakgrunn

En økende grad av automatisering og informatisering av dynamiske prosesser muliggjør høyere kvalitet på oppnådde mål, lavere kostnader og lavere eventuell innvirkning på både mennesker og natur. Automatisk kontroll er et infrastrukturfelt som omfatter matematisk modellering, simulering av dynamiske systemer og automatiske kontrollmetoder. Den systematiske tilnærmingen muliggjør bruk av kontrollmetoder på ulike tekniske og ikke-tekniske felt, derfor er fremskrittene innen automatisk kontroll svært nyttige i tverrfaglige prosjekter.

Likeledes er det mange prosesser innen medisin som kan forbedres ved automatisk kontroll. I litteraturen har det vært noen tilnærminger til lukket sløyfekontroll av anestesidybden, men ingen ser ut til å ha påvirket klinisk praksis. Innenfor prosjektet vil etterforskerne utvikle et system for lukket sløyfekontroll av anestesidybde ved bruk av BIS-indeks, som vil være basert på en prediktiv modell og vil vurdere individuelle egenskaper for hver pasient som er hentet fra målingene.

Problemidentifikasjon

For å utføre en generell anestesi er det nødvendig å bruke stoffer som muliggjør dyp bevisstløshet, analgesi, hukommelsestap og muskelavslapping, alt nødvendig for å utføre en operasjon eller en diagnostisk prosedyre. Generell anestesi og relaterte dynamiske aktiviteter i menneskekroppen er en komplisert prosess, som inkluderer farmakokinetiske og farmakodynamiske mekanismer, som ikke er fullstendig studert ennå.

Under generell anestesi må anestesilegen overvåke pasientens vitale funksjoner og opprettholde funksjonene til vitale organer. For å oppnå anestesi introduseres stoffer på forskjellige måter i pasientens kropp. I klinisk praksis er de mest brukte metodene intravenøs induksjon av et anestesimiddel, dvs. injeksjon av anestesimidlet i en vene, og inhalasjonsinduksjon av anestesi, hvorved pasienten inhalerer stoffet fra pusteblandingen. Total intravenøs anestesi (TIVA) er en anestesiologisk teknikk, hvor substanser injiseres intravenøst.

Anestesilegen må justere dosen av anestesimiddel for å opprettholde passende dybde av generell anestesi i henhold til farmakokinetikken og farmakodynamikken til anestesimidlet og vurdere typen prosedyre. Utilstrekkelig dybde av anestesi manifesteres med aktivering av sympatiske nerver eller i det mest usannsynlige tilfellet med at pasienten våkner. For dyp anestesi viser seg med et fall i blodtrykksnivå og pulsfrekvens samt langsom postoperativ oppvåkning av pasienten fra generell anestesi. I moderne klinisk praksis bestemmes dybden av anestesi ved å vurdere relevante kliniske tegn (iris, svette, bevegelser), ved å tolke hemodynamiske målinger og ved å estimere dybden av anestesi fra EEG-signaler, som det allerede finnes flere etablerte målesystemer for, f.eks. BIS-indeks, Narcotrend, Skalaentropi, Responsentropi, Cerebral State Index, Patient State Analyser, Similarity Index, Surgical Stress Index, Auditivt fremkalt potensial, Pasienttilstandsindeks (PSi). BIS-indeksmåling er en ikke-invasiv metode, hvor en BIS-monitor kobles til elektroder på pasientens hode. Ved å måle EEG-signalene defineres den bispektrale indeksen, som representerer dybden av anestesi. BIS-monitoren gir et enkelt dimensjonsløst tall, som varierer fra 0 (tilsvarer EEG-stillhet) til 100. En BIS-verdi mellom 40 og 60 indikerer et passende nivå for generell anestesi, mens for langvarig sedasjon på grunn av hodeskader er en verdi under 40 passende. Referansen kan dermed settes til gjeldende verdi; måten og hastigheten for å nærme seg referanseverdien avhenger av de spesifikke egenskapene til prosedyren og farmakokinetikken og farmakodynamikken til stoffet i pasientens kropp. En ny meget lovende metode for dybdemåling av anestesi basert på EEG-signaler er Patient State Index (PSi). Pannesensoren samler inn pasientens EEG-data fra frontallappen på begge sider av hjernen, noe som er en fordel med PSi-metoden. PSi-målesystemet har en forbedret signalbehandlingsmotor, som gir PSi-beregningen med en minimal forsinkelse. Den beregnede indeksen representerer en bearbeidet EEG-basert variabel relatert til effekten av anestesimidlene. For generell anestesi anses en PSi-verdi mellom 25 og 50 som passende.

Mål for den foreslåtte forskningen med særlig vekt på originaliteten til den foreslåtte forskningen og dens potensielle innvirkning på utviklingen av nye forskningsretninger

Anestesilege justerer injeksjon av intravenøse anestesimidler med hensyn til dybden av anestesi. Det lukkede sløyfesystemet for administrering av intravenøst ​​anestesimiddel vil muliggjøre umiddelbar reaksjon og justering av den intravenøse anestesistrømmen. I dette prosjektet vil etterforskerne fokusere på lukket sløyfekontroll av strømning ved intravenøs administrering av propofol. Induksjon av propofol påvirker EEG-indeksen og en adekvat kontroller setter infusjonspumpen slik at EEG-indeksen følger banen så tett som mulig, foreskrevet av anestesilege.

Det foreslåtte forskningsprosjektet er delt i to deler:

• utvikling av en matematisk modell som beskriver virkningen av administrering av anestesimiddel på dybden av anestesi (EEG-indeks);
• utvikling av et lukket sløyfe-kontrollsystem for dybde av anestesi.

Den første fasen vil begynne med modellering av dynamikken ved administrering av anestesimiddel som påvirker anestesidybden. Fordelene med å utvikle en matematisk dynamisk modell er som følger: bedre forståelse av prosessen og dens dynamikk; modellen presenterer grunnlaget for å utvikle en simulator og for å kjøre simuleringseksperimenter som er nyttige i designfasen for lukket sløyfe kontrollsystem; den dynamiske matematiske modellen kan brukes i kontrollalgoritmen, spesielt for prediktive kontrolltilnærminger.

Inngangen til kontrolleren er representert av to signaler: referanseverdien til EEG-indeksen og den faktiske verdien av EEG-indeksen. Kontrolleren bruker disse to signalene til å beregne det passende inngangssignalet til infusjonspumpen, som administrerer propofol med en strømning satt av kontrolleren. Når propofolen er administrert i kroppen, øker nivået i blodet, og følgelig øker konsentrasjonen på virkningsstedet, dvs. sentralnervesystemet, også. Endring av propofolkonsentrasjonen er en dynamisk prosess, som avhenger av pasientens farmakokinetiske system. Konsentrasjonsnivået av propofol på effektstedet representerer inngangen til det farmakodynamiske systemet, og beskriver dybden av anestesi, som kan behandles som utgangen av det farmakodynamiske systemet. Dybden av anestesi påvirker hjernebølgene, målt med elektroder for måling av EEG-signaler. EEG-monitoren måler signalene og bruker disse målingene til å etablere EEG-indeksen. Induksjon av andre anestesimidler (f.eks. remifentanil analgetikum), som også delvis påvirker EEG-indeksen, anses som en forstyrrelse.

Originaliteten til de forventede resultatene

I dette prosjektet vil dybden av anestesi bli behandlet fra 3 perspektiver: modellering, simulering og kontroll.

Problemet med å modellere effekten av propofol er beskrevet i litteraturen på ulike måter. Farmakokinetiske og farmakodynamiske modeller, som Marsh, Schneider, Kataria, Schüttler, White-Kenny er utviklet for slike formål. Modellene definerer typisk den grunnleggende strukturen til det dynamiske operativsystemet til propofol, og parametrene avhenger av individuelle pasienter. Verdiene til modellens parametere påvirkes av pasienten og hans egenskaper (vekt, høyde, alder, kjønn etc.) samt individuell følsomhet for propofol og evnen til å skille ut propofol.

En matematisk modell av propofol som påvirker dynamikken i dybden av anestesi vil bli utviklet basert på de eksisterende modellene i litteraturen. Etterforskerne vil utvikle modellen ved å bruke klassiske modelleringsmetoder, som differensialligninger med Laplace-domene og stat-rom representasjoner, samt avanserte tilnærminger: ikke-lineær dynamikk vil bli behandlet ved hjelp av fuzzy logikk, nemlig Takagi-Sugeno-modeller. En hensiktsmessig validert dynamisk modell for propofolaktivitet vil være grunnlaget for å utvikle en simulator som bistår anestesilegen i sikker studie av anestesiologiske prosedyrer. Det vil forenkle forståelsen av driftsmekanismen til propofol og muliggjøre testing av ulike scenarier for administrering av propofol.

Flere utviklede farmakokinetiske modeller brukes i visse infusjonspumper for målkontrollert infusjon (TCI), hvor pumpen setter riktig flyt av medisinen med hensyn til modellen. Problemet med disse modellene er at de ofte ikke reflekterer den virkelige dynamikken, som også avhenger av pasientens individuelle følsomhet for stoffet, derfor gir slike tilnærminger, basert på open-loop induksjon, ofte ikke den beste ytelsen.

Algoritmen for lukket sløyfekontroll av anestesidybde vil være basert på 2-DOF-kontroll, som betyr at den funksjonelt kan deles inn i to deler: feedforward- og feedbackdelen. Derfor slår algoritmen sammen fordelene med både åpen og lukket sløyfekontroll. Forward-delen vil bruke modellen av propofol for å beregne strømningen i henhold til EEG-indeksens referansebane. På den annen side vil tilbakemeldingsdelen gi passende flytkorreksjoner basert på EEG-indeksmålinger. Fordelen med den foreslåtte tilnærmingen er at feedforward-delen av kontrollalgoritmen kan bringe den faktiske EEG-indeksverdien nær referansebanen, mens tilbakemeldingsdelen kompenserer kontrollfeilen, som oppstår på grunn av unøyaktig modellering, støy og eventuelle forstyrrelser på reelt system, som for eksempel induksjon av remifentanil.

Kontrollalgoritmen vil være basert på den utviklede dynamiske modellen av propofol som skal brukes til å forutsi dybden av anestesi. Ved online tilpasning av parametrene til den interne dynamiske modellen, vil algoritmen vurdere den enkelte pasients respons på propofol, estimert fra målingene under prosedyren.

Arbeidsmetoder

Prosjektarbeidet vil begynne med modellering og simuleringsstudier av propofol-effekter. Modelleringsprosedyren vil involvere teoretiske og eksperimentelle tilnærminger. Innenfor det teoretiske modelleringsrammeverket vil etterforskerne bruke kunnskapen om farmakokinetiske og farmakodynamiske mekanismer, mens den eksperimentelle tilnærmingen vil utfylle den teoretiske ved å bruke passende målinger for å identifisere strukturen og parametrene til modellen. Matematisk modellering av komplekse systemer er en iterativ prosedyre, som krever verifisering og validering av den utviklede modellen i hvert påfølgende trinn. Kvaliteten på dataene, hentet fra passende utformede eksperimenter, er av største betydning. De målte signalene må være riktig synkronisert, hensiktsmessig filtrert, samplet og informasjonsmessig tilstrekkelige segmenter må velges for identifikasjon.

Den utviklede modellen vil bli testet i Matlab-Simulink-miljøet. Det virtuelle simuleringsmiljøet vil muliggjøre ulike eksperimenter for validering av modellens oppførsel og sammenligning med den målte dynamikken i anestesidybden. Etterforskerne skal utvikle et brukergrensesnitt som vil lette gjennomføringen av simuleringseksperimenter. Det utviklede systemet for lukket sløyfekontroll av anestesidybde vil først bli testet i et virtuelt miljø. Til slutt vil etterforskerne også teste den – under anestesiologisk veiledning – i klinisk praksis.

Den anestesiologiske protokollen med detaljerte beskrivelser av operasjonsforløpet og induksjonen av bestemte midler er beskrevet i søknaden som behandles av den nasjonale medisinske etiske komiteen i Slovenia. På grunn av plassbegrensninger er de nevnte detaljene ikke oppgitt her.

Relevans og potensiell effekt av resultatene

Til tross for de åpenbare fordelene med lukket sløyfekontroll av anestesidybde, er slike tilnærminger ennå ikke brukt i klinisk praksis. Derfor vil hovedresultatet av dette prosjektet være utviklingen og studien av implementeringspotensialet for kontrollsystem for lukket sløyfe for dybde av anestesi, basert på EEG-indeksmålinger. I den første delen av prosjektet vil etterforskerne utvikle en dynamisk modell som omhandler effekten av anestesiologiske midler på dybden av anestesi, mens den andre delen vil være viet utviklingen av et system for lukket sløyfekontroll av anestesidybden. Den utviklede modellen vil bli validert ved å sammenligne utgangene den med målinger av dynamiske prosesser på ekte pasienter. Til slutt vil ytelsen til kontrollsystemet med lukket sløyfe bli vurdert i klinisk praksis.

Vi forventer at ved å bruke det foreslåtte konseptet med lukket sløyfekontroll av anestesidybde, som måles ved EEG-indeks og kontrolleres av propofoladministrasjon, vil man oppnå et bedre dybdeanestesiforløp enn ved manuell operasjon. Kontrollsystemet vil unngå for store overskridelser av EEG-indeksbanen, reagere umiddelbart på uventet dynamisk oppførsel, effektivt kompensere forstyrrelser og vurdere a priori ukjente farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper til en bestemt pasient. På den annen side vil anestesilegen kun bli varslet i tilfeller med uforutsett verdi av EEG-indeks eller propofolstrøm utenfor de foreskrevne begrensningene. På en slik måte vil anestesilegen kunne vie sin oppmerksomhet til andre kritiske aspekter ved anestesi. Selv om anestesilege ikke trenger å overvåke EEG-indeksverdien kontinuerlig, vil det automatiske systemet redusere avviket i anestesidybden fra ønsket verdi. Forbedret sporing av referansebanen vil absolutt være fordelaktig for pasientene, da det vil redusere muligheten for å være våken under prosedyren og samtidig forhindre overdreven administrering av propofol, noe som vil lette postoperativ utvinning og uønskede hendelser av propofol. Det vil også redusere mengden propofol som brukes under prosedyren.

Eksepsjonelle sosioøkonomiske eller kulturelt relevante prestasjoner av prosjektlederen

Hovedforskningsfeltet til prosjektleder Assist. Prof. Dr. Gorazd Karer er modellering, simulering og kontroll av dynamiske systemer. Siden doktorgradsforsvaret i 2009 har han jobbet intensivt spesielt med avanserte tilnærminger til matematisk modellering og kontroll av dynamiske prosesser. Han er forfatter eller medforfatter av 16 vitenskapelige artikler, 28 konferanseartikler, 1 vitenskapelig monografi, 1 kapittel i en vitenskapelig monografi, 1 terminologisk ordbok, 3 studier og veileder for 14 vellykket forsvarte bacheloroppgaver.

Han er involvert i flere kurs innen modellering, systemteori og automatisk kontroll ved Fakultet for elektroteknikk, Universitetet i Ljubljana. Emnene Automatiske styringssystemer og Automatisk styring er grunnkursene på Studiet Styringsingeniør. Kursene Styresystemer Instrumentering og Styreteknologi Instrumentering omhandler teknologiske aspekter og sensorer. Kursene Modellering og signalbehandling og modelleringsmetoder behandler modellering av dynamiske systemer. Tilnærmingene fra sistnevnte vil være nyttige spesielt for første fase av forskningsprosjektet.

I 2013 publiserte han en vitenskapelig monografi med Springer Verlag med tittelen Predictive Approaches to Control of Complex Systems sammen med sin medforfatter Prof. Dr. Igor Škrjanc. Monografien har blitt positivt akseptert i det vitenskapelige miljøet ettersom den har blitt lastet ned i elektronisk form mer enn 11.000 ganger siden den ble gjort tilgjengelig online på Springer. Monografien omhandler avanserte kontrollalgoritmer for systemer med kompleks dynamikk, som også inkluderer de dynamiske prosessene under anestesi. Derfor representerer tilnærmingene beskrevet i monografien et utmerket grunnlag for utviklingen av et system for lukket sløyfekontroll av anestesidybden foreslått i dette prosjektet.

Han var initiativtaker og en av forfatterne av Dictionary of automatic control, systems and robotics, utgitt i 2014. I forberedelsesfasen var den terminologiske seksjonen ved Fran Ramovš-instituttet for det slovenske språket ved forskningssenteret til det slovenske akademiet for vitenskaper og kunst (ZRC SAZU) involvert. I løpet av prosjektet jobbet han intensivt med terminologiske definisjoner av begreper fra sitt forskningsfelt. En slik terminologisk erfaring letter kommunikasjonen i tverrfaglige team, spesielt med medarbeidere som ikke er kjent med feltet automatisk kontroll. Derfor vil det også gagne samarbeidet med anestesilege involvert i det foreslåtte prosjektet.

Han var sekretær for Automatic Control Society of Slovenia fra 2010 til 2014 og har vært medlem av eksekutivkomiteen siden 2014. Kontaktene i samfunnet muliggjør forbindelser til ekspertene som arbeider innen automatisk kontroll både i akademia og i industrien, noe som gir en god oversikt over tilstanden for automatisk kontroll i Slovenia.

Han var involvert i Kompetansesenteret for avanserte kontrollteknologier, hvor det ble utviklet en kontrolltilnærming, basert på nøkkelytelsesindikatorer (KPI) og dynamisk modellidentifikasjon. Tilnærmingen er konseptuelt relatert til det foreslåtte lukket-sløyfe-kontrollsystemet for dybde av anestesi. Metodene for å tilegne seg kunnskap fra historien til KPI vil også være nyttige for å utvikle det foreslåtte kontrollsystemet, selvfølgelig ved å ta hensyn til anestesi-relaterte særtrekk og ved å involvere kunnskapen til de samarbeidende anestesilegene.

Organisasjonsstruktur og gjennomførbarhet av prosjektet

Prosjektet skal realiseres i samarbeid med en forskningsgruppe ved Institutt for anestesiologi og kirurgisk intensiv terapi (KOAIT) ved University Medical Center (UKC) Ljubljana, ledet av Boris Počkar. Gruppen består av anestesileger som har tilgang til utstyret som trengs for at de teoretiske resultatene av prosjektet og simuleringsstudiene kan valideres klinisk. Den kliniske delen av forskningen vil bli utført ved Oftalmologisk avdeling UKC Ljubljana for vitroretinale operasjoner, ved Nevrokirurgisk avdeling UKC Ljubljana for pasienter som skal opereres på grunn av ekspansive prosesser i hodet, og ved Intensivavdelingen KOAIT UKC Ljubljana for pasienter. trenger langvarig sedering på grunn av hodeskader. For å fastslå de plasmatiske konsentrasjonene av anestesimidler vil etterforskerne samarbeide med Institute of Clinical Chemistry and Biochemistry UKC Ljubljana. De første målingene vil bli utført etter å ha innhentet godkjenning fra den nasjonale medisinske etiske komiteen i Slovenia.