Modellering en regeling met gesloten lus van de diepte van de anesthesie

Wetenschappelijke achtergrond

Een toenemende mate van automatisering en informatisering van dynamische processen zorgt voor een hogere kwaliteit van behaalde doelen, lagere kosten en een lagere uiteindelijke impact op mens en natuur. Automatische besturing is een infrastructureel veld dat wiskundige modellering, simulatie van dynamische systemen en automatische besturingsmethoden omvat. De systematische aanpak maakt het gebruik van besturingsmethoden op verschillende technische en niet-technische gebieden mogelijk, daarom zijn de vorderingen op het gebied van automatische besturing erg nuttig in interdisciplinaire projecten.

Evenzo zijn er veel processen in de geneeskunde die kunnen worden verbeterd door automatische controle. In de literatuur zijn er enkele benaderingen geweest voor regeling van de diepte van de anesthesie met een gesloten lus, maar geen enkele lijkt de klinische praktijk te hebben beïnvloed. Binnen het project zullen de onderzoekers een systeem ontwikkelen voor closed-loop controle van de anesthesiediepte met behulp van de BIS-index, die gebaseerd zal zijn op een voorspellend model en rekening zal houden met de individuele eigenschappen van elke patiënt die uit de metingen worden verkregen.

Probleemidentificatie

Om een ​​algehele anesthesie uit te voeren, is het nodig om stoffen te gebruiken die diepe bewusteloosheid, analgesie, geheugenverlies en spierontspanning mogelijk maken, allemaal nodig voor het uitvoeren van een operatie of een diagnostische procedure. Algemene anesthesie en gerelateerde dynamische activiteiten in het menselijk lichaam is een gecompliceerd proces, dat farmacokinetische en farmacodynamische mechanismen omvat, die nog niet volledig zijn bestudeerd.

Tijdens de algehele anesthesie moet de anesthesioloog de vitale functies van de patiënt bewaken en de functies van vitale organen in stand houden. Om anesthesie te bereiken, worden stoffen op verschillende manieren in het lichaam van de patiënt gebracht. In de klinische praktijk zijn de meest gebruikte methoden de intraveneuze inductie van een anestheticum, d.w.z. injectie van het anestheticum in een ader, en inhalatie-inductie van anesthesie, waarbij de patiënt de stof uit het ademhalingsmengsel inademt. Totale intraveneuze anesthesie (TIVA) is een anesthesiologische techniek waarbij stoffen intraveneus worden ingespoten.

De anesthesioloog moet de dosering van het anestheticum aanpassen om de juiste diepte van algehele anesthesie te behouden, afhankelijk van de farmacokinetiek en farmacodynamiek van het anestheticum en rekening houdend met het type procedure. Onvoldoende diepte van anesthesie manifesteert zich met de activering van sympathische zenuwen of in het meest onwaarschijnlijke geval met het ontwaken van de patiënt. Een te diepe anesthesie manifesteert zich met een daling van het bloeddrukniveau en de hartslagfrequentie, evenals een langzaam postoperatief ontwaken van de patiënt uit de algemene anesthesie. In de moderne klinische praktijk wordt de diepte van de anesthesie bepaald door de relevante klinische symptomen (iris, zweten, bewegingen) te beoordelen, door hemodynamische metingen te interpreteren en door de diepte van de anesthesie te schatten op basis van EEG-signalen, waarvoor al verschillende gevestigde meetsystemen bestaan, b.v. BIS-index, Narcotrend, schaalentropie, responsentropie, cerebrale toestandsindex, patiëntstatusanalysator, overeenkomstindex, chirurgische stressindex, auditief opgeroepen potentieel, patiëntstatusindex (PSi). BIS-indexmeting is een niet-invasieve methode, waarbij een BIS-monitor wordt aangesloten op elektroden op het hoofd van de patiënt. Door de EEG-signalen te meten, wordt de bispectrale index bepaald, die de diepte van de anesthesie weergeeft. De BIS-monitor biedt een enkel dimensieloos getal, dat varieert van 0 (equivalent aan EEG-stilte) tot 100. Een BIS-waarde tussen 40 en 60 geeft een geschikt niveau aan voor algemene anesthesie, terwijl voor langdurige sedatie als gevolg van hoofdletsel een waarde onder de 40 geschikt is. De referentie kan dus op de geldende waarde worden gezet; de wijze en snelheid van benaderen van de referentiewaarde is afhankelijk van de specifieke kenmerken van de procedure en de farmacokinetiek en farmacodynamiek van de stof in het lichaam van de patiënt. Een nieuwe, veelbelovende methode om de anesthesiediepte te meten op basis van EEG-signalen is de Patient State Index (PSi). De voorhoofdsensor verzamelt de EEG-gegevens van de patiënt van de frontale kwab aan beide zijden van de hersenen, wat een voordeel is van de PSi-methode. Het PSi-meetsysteem beschikt over een verbeterde signaalverwerkingsengine, die de PSi-berekening met een minimale vertraging levert. De berekende index vertegenwoordigt een verwerkte op EEG gebaseerde variabele die verband houdt met het effect van de anesthetica. Voor algehele anesthesie wordt een PSi-waarde tussen 25 en 50 geschikt geacht.

Doelstelling van het voorgestelde onderzoek met bijzondere nadruk op de originaliteit van het voorgestelde onderzoek en de potentiële impact ervan voor de ontwikkeling van nieuwe onderzoeksrichtingen

De anesthesist stemt de injectie van intraveneuze anesthetica af op de diepte van de anesthesie. Het closed-loop systeem voor toediening van intraveneus anestheticum maakt onmiddellijke reactie en aanpassing van de intraveneuze anesthesiestroom mogelijk. In dit project zullen de onderzoekers zich concentreren op de regeling van de flow bij intraveneuze toediening van propofol. Inductie van propofol heeft invloed op de EEG-index en een adequate controller stelt de infuuspomp zo in dat de EEG-index het door de anesthesioloog voorgeschreven traject zo goed mogelijk volgt.

Het voorgestelde onderzoeksproject bestaat uit twee delen:

• de ontwikkeling van een wiskundig model dat de impact beschrijft van de toediening van anestheticum op de diepte van de anesthesie (EEG-index);
• de ontwikkeling van een closed-loop controlesysteem voor anesthesiediepte.

De eerste fase begint met het modelleren van de dynamiek van de toediening van anesthesiemiddelen die de anesthesiediepte beïnvloedt. De voordelen van het ontwikkelen van een wiskundig dynamisch model zijn: beter begrip van het proces en zijn dynamiek; het model vormt de basis voor het ontwikkelen van een simulator en voor het uitvoeren van simulatie-experimenten die nuttig zijn in de ontwerpfase van het gesloten regelsysteem; het dynamische wiskundige model kan worden gebruikt in het besturingsalgoritme, vooral voor voorspellende besturingsbenaderingen.

De invoer van de controller wordt weergegeven door twee signalen: de referentiewaarde van de EEG-index en de werkelijke waarde van de EEG-index. De controller gebruikt deze twee signalen om het geschikte ingangssignaal van de infuuspomp te berekenen, die propofol toedient met een door de controller ingestelde flow. Als propofol eenmaal in het lichaam is toegediend, neemt het gehalte in het bloed toe en dientengevolge neemt ook de concentratie op de plaats van het effect, d.w.z. het centrale zenuwstelsel, toe. Verandering van de propofolconcentratie is een dynamisch proces, dat afhankelijk is van het farmacokinetische systeem van de patiënt. Het concentratieniveau van propofol op de effectplaats vertegenwoordigt de input van het farmacodynamische systeem en beschrijft de diepte van de anesthesie, die zou kunnen worden behandeld als de output van het farmacodynamische systeem. De diepte van de anesthesie beïnvloedt de hersengolven, gemeten door elektroden voor het meten van EEG-signalen. De EEG-monitor meet de signalen en gebruikt deze metingen om de EEG-index vast te stellen. De inductie van andere anesthetica (bijv. remifentanil analgeticum), dat ook gedeeltelijk de EEG-index beïnvloedt, wordt als een stoornis beschouwd.

De originaliteit van de verwachte resultaten

In dit project wordt de diepte van anesthesie behandeld vanuit 3 perspectieven: modellering, simulatie en controle.

Het probleem van het modelleren van het effect van propofol wordt in de literatuur op verschillende manieren beschreven. Voor dergelijke doeleinden zijn farmacokinetische en farmacodynamische modellen ontwikkeld, zoals Marsh, Schneider, Kataria, Schüttler, White-Kenny. De modellen definiëren doorgaans de basisstructuur van het dynamische besturingssysteem van propofol en de parameters zijn afhankelijk van de individuele patiënt. De waarden van de parameters van het model worden beïnvloed door de patiënt en zijn kenmerken (gewicht, lengte, leeftijd, geslacht enz.), evenals door de individuele gevoeligheid voor propofol en het vermogen om propofol uit te scheiden.

Een wiskundig model van propofol dat de dynamiek van de diepte van de anesthesie beïnvloedt, zal worden ontwikkeld op basis van de bestaande modellen in de literatuur. De onderzoekers zullen het model ontwikkelen met behulp van klassieke modelleringsbenaderingen, zoals differentiaalvergelijkingen met het Laplace-domein en toestandsruimte-representaties, evenals geavanceerde benaderingen: niet-lineaire dynamica zal worden behandeld met vage logica, namelijk Takagi-Sugeno-modellen. Een geschikt gevalideerd dynamisch model voor propofolactiviteit zal de basis vormen voor de ontwikkeling van een simulator die de anesthesioloog helpt bij het veilig bestuderen van anesthesiologische procedures. Het zal het begrip van het werkingsmechanisme van propofol vereenvoudigen en het testen van verschillende scenario's voor het toedienen van propofol mogelijk maken.

Verschillende ontwikkelde farmacokinetische modellen worden gebruikt in bepaalde infuuspompen voor target controlled infusion (TCI), waarbij de pomp de juiste stroom van de medicatie regelt met betrekking tot het model. Het probleem met deze modellen is dat ze vaak niet de werkelijke dynamiek weergeven, die ook afhangt van de individuele gevoeligheid van de patiënt voor de stof, en daarom leveren dergelijke benaderingen, gebaseerd op open-loop inductie, vaak niet de beste prestaties op.

Het algoritme voor closed-loop controle van de anesthesiediepte zal gebaseerd zijn op 2-DOF controle, wat betekent dat het functioneel kan worden opgedeeld in twee delen: het feedforward en het feedback deel. Daarom combineert het algoritme de voordelen van zowel open-loop als closed-loop controle. Het feedforward-gedeelte zal het model van propofol gebruiken om de stroom te berekenen volgens het referentietraject van de EEG-index. Aan de andere kant zal het feedbackgedeelte de juiste stroomcorrecties bieden op basis van EEG-indexmetingen. Het voordeel van de voorgestelde benadering is dat het feedforward-gedeelte van het besturingsalgoritme de werkelijke EEG-indexwaarde dicht bij het referentietraject kan brengen, terwijl het feedbackgedeelte de besturingsfout compenseert die optreedt als gevolg van onnauwkeurige modellering, ruis en eventuele verstoringen op de reëel systeem, zoals bijvoorbeeld de inductie van remifentanil.

Het regelalgoritme zal gebaseerd zijn op het ontwikkelde dynamische model van propofol dat gebruikt zal worden om de diepte van de anesthesie te voorspellen. Door de parameters van het interne dynamische model online aan te passen, zal het algoritme rekening houden met de respons van de individuele patiënt op propofol, geschat op basis van de metingen tijdens de procedure.

Werkwijzen

Het projectwerk zal beginnen met modellering en simulatiestudies van propofoleffecten. De modelleringsprocedure omvat theoretische en experimentele benaderingen. Binnen het kader van theoretische modellering zullen de onderzoekers de kennis over farmacokinetische en farmacodynamische mechanismen gebruiken, terwijl de experimentele benadering de theoretische zal aanvullen door de juiste metingen te gebruiken om de structuur en de parameters van het model te identificeren. Wiskundige modellering van complexe systemen is een iteratieve procedure, waarbij verificatie en validatie van het ontwikkelde model in elke opeenvolgende stap vereist is. De kwaliteit van de gegevens, verkregen uit geschikt ontworpen experimenten, is van het allergrootste belang. De gemeten signalen moeten goed worden gesynchroniseerd, op de juiste manier worden gefilterd, bemonsterd en er moeten qua informatie geschikte segmenten worden geselecteerd voor identificatie.

Het ontwikkelde model zal getest worden in de Matlab-Simulink omgeving. De virtuele simulatieomgeving zal verschillende experimenten mogelijk maken voor validatie van het modelgedrag en vergelijking met de gemeten dynamiek van diepte van anesthesie. De onderzoekers zullen een gebruikersinterface ontwikkelen die het uitvoeren van simulatie-experimenten zal vergemakkelijken. Het ontwikkelde systeem voor closed-loop controle van de anesthesiediepte zal eerst worden getest in een virtuele omgeving. Tot slot gaan de onderzoekers het - onder anesthesiologisch toezicht - ook testen in de klinische praktijk.

Het anesthesiologische protocol met gedetailleerde beschrijvingen van het verloop van de operatie en de inductie van bepaalde middelen wordt beschreven in de aanvraag die in behandeling is bij de Nationale Medisch Ethische Commissie van Slovenië. Vanwege ruimtebeperkingen worden de bovengenoemde details hier niet vermeld.

Relevantie en potentiële impact van de resultaten

Ondanks de voor de hand liggende voordelen van closed-loop controle van de anesthesiediepte, worden dergelijke benaderingen nog niet gebruikt in de klinische praktijk. Het belangrijkste resultaat van dit project zal dan ook de ontwikkeling en de studie van het implementatiepotentieel zijn van een closed-loop regelsysteem voor de diepte van anesthesie, gebaseerd op EEG-indexmetingen. In het eerste deel van het project zullen de onderzoekers een dynamisch model ontwikkelen dat handelt over de effecten van anesthesiologische middelen op de diepte van de anesthesie, terwijl het tweede deel gewijd zal zijn aan de ontwikkeling van een systeem voor closed-loop controle van de diepte van de anesthesie. Het ontwikkelde model zal worden gevalideerd door de output ervan te vergelijken met de metingen van dynamische processen bij echte patiënten. Ten slotte zal de prestatie van het closed-loop controlesysteem in de klinische praktijk worden beoordeeld.

We verwachten dat door gebruik te maken van het voorgestelde concept van closed-loop controle van de anesthesiediepte, die wordt gemeten door EEG-index en gecontroleerd door toediening van propofol, een beter verloop van diepte-anesthesie zal worden bereikt dan bij handmatige bediening. Het controlesysteem voorkomt buitensporige overschrijdingen van het EEG-indextraject, reageert onmiddellijk op onverwacht dynamisch gedrag, compenseert effectief verstoringen en houdt rekening met a priori onbekende farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van een bepaalde patiënt. Aan de andere kant zal de anesthesioloog alleen op de hoogte worden gebracht in gevallen van een onvoorspelbare waarde van de EEG-index of propofolstroom buiten de voorgeschreven beperkingen. Op deze manier kan de anesthesioloog zijn aandacht besteden aan andere kritische aspecten van de anesthesie. Hoewel de anesthesioloog de EEG-indexwaarde niet continu hoeft te controleren, zal het automatische systeem de afwijking van de diepte van de anesthesie van de gewenste waarde verminderen. Verbeterde tracking van het referentietraject zal zeker gunstig zijn voor de patiënten, aangezien het de mogelijkheid om wakker te zijn tijdens de procedure zal verminderen en tegelijkertijd overmatige toediening van propofol zal voorkomen, wat het postoperatieve herstel en de bijwerkingen van propofol zal vergemakkelijken. Het zal ook de hoeveelheid propofol die tijdens de procedure wordt gebruikt, verminderen.

Uitzonderlijke sociaal-economische of cultureel relevante prestaties van de projectleider

Het hoofdonderzoeksgebied van projectleider Assist. Prof. Dr. Gorazd Karer houdt zich bezig met modellering, simulatie en controle van dynamische systemen. Sinds zijn promotie in 2009 heeft hij zich intensief beziggehouden met met name geavanceerde benaderingen van wiskundige modellering en de beheersing van dynamische processen. Hij is de auteur of co-auteur van 16 wetenschappelijke papers, 28 conference papers, 1 wetenschappelijke monografie, 1 hoofdstuk in een wetenschappelijke monografie, 1 terminologisch woordenboek, 3 studies en de promotor van 14 succesvol verdedigde bachelorscripties.

Hij is betrokken bij verschillende cursussen op het gebied van modellering, systeemtheorie en automatische besturing aan de Faculteit Elektrotechniek van de Universiteit van Ljubljana. De cursussen Automatic Control Systems en Automatic Control zijn de basisvakken van de opleiding Regeltechniek. De cursussen Regeltechniek Instrumentatie en Regeltechniek Instrumentatie behandelen technologische aspecten en sensoren. De cursussen Modellering en Signaalverwerking en Modelleringsmethoden behandelen het modelleren van dynamische systemen. De benaderingen van de laatste zullen vooral nuttig zijn voor de eerste fase van het onderzoeksproject.

In 2013 publiceerde hij een wetenschappelijke monografie met Springer Verlag getiteld Predictive Approaches to Control of Complex Systems met zijn co-auteur Prof. Dr. Igor Škrjanc. De monografie is positief onthaald in de wetenschappelijke gemeenschap, aangezien deze meer dan 11.000 keer in elektronische vorm is gedownload sinds deze online beschikbaar was bij Springer. De monografie behandelt geavanceerde regelalgoritmen voor systemen met een complexe dynamiek, waaronder ook de dynamische processen tijdens anesthesie vallen. Daarom vormen de in de monografie beschreven benaderingen een uitstekende basis voor de ontwikkeling van een systeem voor closed-loop controle van de anesthesiediepte zoals voorgesteld in dit project.

Hij was de initiatiefnemer en een van de auteurs van de Dictionary of automatic control, systems and robotics, gepubliceerd in 2014. Bij de voorbereidingsfase was de terminologische afdeling van het Fran Ramovš Instituut voor de Sloveense taal van het onderzoekscentrum van de Sloveense Academie van Wetenschappen en Kunsten (ZRC SAZU) betrokken. Tijdens het project was hij intensief bezig met de terminologische definities van begrippen uit zijn onderzoeksveld. Een dergelijke terminologische ervaring vergemakkelijkt de communicatie in interdisciplinaire teams, vooral met collega's die niet thuis zijn op het gebied van automatische besturing. Het komt dus ook ten goede aan de samenwerking met de anesthesioloog die betrokken is bij het voorgestelde project.

Hij was secretaris van de Automatic Control Society of Slovenia van 2010 tot 2014 en is sinds 2014 lid van het uitvoerend comité. De contacten binnen de vereniging maken verbindingen mogelijk met de experts die werkzaam zijn op het gebied van automatische controle, zowel in de academische wereld als in de industrie, wat een goed overzicht geeft van de stand van zaken op het gebied van automatische controle in Slovenië.

Hij was betrokken bij het Competence Center for Advanced Control Technologies, waar een besturingsaanpak, gebaseerd op key performance indicators (KPI) en dynamische modelidentificatie, werd ontwikkeld. De aanpak is conceptueel gerelateerd aan het voorgestelde closed-loop controlesysteem voor de diepte van de anesthesie. De methoden voor het verwerven van kennis uit de geschiedenis van KPI zullen ook nuttig zijn voor de ontwikkeling van het voorgestelde controlesysteem, uiteraard door rekening te houden met de anesthesiegerelateerde bijzonderheden en door de kennis van de samenwerkende anesthesiologen te betrekken.

Organisatiestructuur en haalbaarheid van het project

Het project wordt gerealiseerd in samenwerking met een onderzoeksgroep van de afdeling Anesthesiologie en Chirurgische Intensieve Therapie (KOAIT) van het Universitair Medisch Centrum (UKC) Ljubljana, onder leiding van Boris Počkar. De groep bestaat uit anesthesiologen die toegang hebben tot de apparatuur die nodig is om de theoretische resultaten van het project en de simulatiestudies klinisch te valideren. Het klinische deel van het onderzoek zal worden uitgevoerd op de Afdeling Oogheelkunde UKC Ljubljana voor vitroretinale operaties, op de Neurochirurgische Afdeling UKC Ljubljana voor patiënten die een operatie ondergaan vanwege expansieve processen in het hoofd, en op de Intensive Care Unit KOAIT UKC Ljubljana voor patiënten langdurige sedatie nodig vanwege hoofdletsel. Voor het vaststellen van de plasmaconcentraties van anesthetica zullen de onderzoekers samenwerken met het Instituut voor Klinische Chemie en Biochemie UKC Ljubljana. De eerste metingen zullen worden uitgevoerd na het verkrijgen van de goedkeuring van de Nationale Medisch Ethische Commissie van Slovenië.