Modellazione e controllo a circuito chiuso della profondità dell'anestesia

Background scientifico

Un crescente grado di automazione e informatizzazione dei processi dinamici consente una maggiore qualità degli obiettivi raggiunti, costi inferiori e un minore impatto finale sull'uomo e sulla natura. Il controllo automatico è un campo infrastrutturale che comprende modellazione matematica, simulazione di sistemi dinamici e metodi di controllo automatico. L'approccio sistematico consente l'uso di metodi di controllo in vari campi tecnici e non tecnici, pertanto i progressi nel controllo automatico sono molto utili nei progetti interdisciplinari.

Allo stesso modo, ci sono molti processi in medicina che possono essere migliorati dal controllo automatico. In letteratura, ci sono stati alcuni approcci al controllo a circuito chiuso della profondità dell'anestesia, ma nessuno sembra aver influenzato la pratica clinica. Nell'ambito del progetto i ricercatori svilupperanno un sistema per il controllo a circuito chiuso della profondità dell'anestesia utilizzando l'indice BIS, che sarà basato su un modello predittivo e prenderà in considerazione le proprietà individuali di ciascun paziente ottenute dalle misurazioni.

Identificazione del problema

Per eseguire un'anestesia generale, è necessario utilizzare sostanze che consentono una profonda incoscienza, analgesia, amnesia e rilassamento muscolare, tutte necessarie per eseguire un intervento chirurgico o una procedura diagnostica. L'anestesia generale e le relative attività dinamiche nel corpo umano sono un processo complicato, che include meccanismi farmacocinetici e farmacodinamici, che non sono stati ancora completamente studiati.

Durante l'anestesia generale l'anestesista deve monitorare le funzioni vitali del paziente e mantenere le funzioni degli organi vitali. Per ottenere l'anestesia, le sostanze vengono introdotte in modi diversi nel corpo del paziente. Nella pratica clinica, i metodi più comunemente usati sono l'induzione endovenosa di un agente anestetico, cioè l'iniezione dell'anestetico in una vena, e l'induzione dell'anestesia per inalazione, per cui il paziente inala la sostanza dalla miscela respiratoria. L'anestesia endovenosa totale (TIVA) è una tecnica anestesiologica, in cui le sostanze vengono iniettate per via endovenosa.

L'anestesista deve regolare il dosaggio dell'anestetico per mantenere la profondità appropriata dell'anestesia generale in base alla farmacocinetica e alla farmacodinamica dell'agente anestetico e considerando il tipo di procedura. La profondità inadeguata dell'anestesia si manifesta con l'attivazione dei nervi simpatici o nell'evento più improbabile con il risveglio del paziente. Un'anestesia troppo profonda si manifesta con un calo del livello della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, nonché un lento risveglio post-operatorio del paziente dall'anestesia generale. Nella pratica clinica moderna, la profondità dell'anestesia viene determinata valutando i segni clinici rilevanti (iride, sudorazione, movimenti), interpretando le misurazioni emodinamiche e stimando la profondità dell'anestesia dai segnali EEG, per i quali esistono già diversi sistemi di misurazione consolidati, ad es. Indice BIS, Narcotrend, Entropia della scala, Entropia della risposta, Indice dello stato cerebrale, Analizzatore dello stato del paziente, Indice di somiglianza, Indice dello stress chirurgico, Potenziale evocato uditivo, Indice dello stato del paziente (PSi). La misurazione dell'indice BIS è un metodo non invasivo, in cui un monitor BIS è collegato agli elettrodi sulla testa del paziente. Misurando i segnali EEG si definisce l'indice bispettrale, che rappresenta la profondità dell'anestesia. Il monitor BIS fornisce un singolo numero adimensionale, che va da 0 (equivalente al silenzio EEG) a 100. Un valore BIS compreso tra 40 e 60 indica un livello appropriato per l'anestesia generale, mentre per la sedazione a lungo termine dovuta a trauma cranico è appropriato un valore inferiore a 40. Il riferimento può così essere impostato al valore applicabile; le modalità e la velocità di avvicinamento al valore di riferimento dipendono dalle caratteristiche specifiche della procedura e dalla farmacocinetica e farmacodinamica della sostanza nell'organismo del paziente. Un nuovo metodo di misurazione della profondità dell'anestesia molto promettente basato sui segnali EEG è il Patient State Index (PSi). Il sensore frontale raccoglie i dati EEG del paziente dal lobo frontale su entrambi i lati del cervello, che è un vantaggio del metodo PSi. Il sistema di misurazione PSi è dotato di un motore di elaborazione del segnale potenziato, che fornisce il calcolo PSi con un ritardo minimo. L'indice calcolato rappresenta una variabile elaborata basata su EEG correlata all'effetto degli agenti anestetici. Per l'anestesia generale, si ritiene appropriato un valore PSi compreso tra 25 e 50.

Obiettivo della ricerca proposta con particolare attenzione all'originalità della ricerca proposta e al suo potenziale impatto per lo sviluppo di nuove direzioni di ricerca

L'anestesista regola l'iniezione di agenti anestetici per via endovenosa in base alla profondità dell'anestesia. Il sistema a circuito chiuso per la somministrazione dell'agente anestetico per via endovenosa consentirà una reazione immediata e la regolazione del flusso di anestetico per via endovenosa. In questo progetto i ricercatori si concentreranno sul controllo a circuito chiuso del flusso nella somministrazione endovenosa di propofol. L'induzione del propofol influenza l'indice EEG e un controllore adeguato imposta la pompa di infusione in modo che l'indice EEG segua il più fedelmente possibile la traiettoria prescritta dall'anestesista.

Il progetto di ricerca proposto si articola in due parti:

• lo sviluppo di un modello matematico che descriva l'impatto della somministrazione di anestetici sulla profondità dell'anestesia (indice EEG);
• lo sviluppo di un sistema di controllo a ciclo chiuso per la profondità dell'anestesia.

La prima fase inizierà con la modellizzazione delle dinamiche di somministrazione dell'anestetico che incidono sulla profondità dell'anestesia. I vantaggi dello sviluppo di un modello matematico dinamico sono i seguenti: migliore comprensione del processo e delle sue dinamiche; il modello presenta le basi per lo sviluppo di un simulatore e per l'esecuzione di esperimenti di simulazione utili nella fase di progettazione del sistema di controllo ad anello chiuso; il modello matematico dinamico può essere impiegato nell'algoritmo di controllo, specialmente per approcci di controllo predittivo.

L'ingresso del controller è rappresentato da due segnali: il valore di riferimento dell'indice EEG e il valore effettivo dell'indice EEG. Il controller utilizza questi due segnali per calcolare il segnale di ingresso adatto della pompa di infusione, che somministra il propofol con un flusso impostato dal controller. Una volta che il propofol viene somministrato nel corpo, il suo livello nel sangue aumenta e di conseguenza aumenta anche la concentrazione nel sito dell'effetto, cioè nel sistema nervoso centrale. La modifica della concentrazione di propofol è un processo dinamico, che dipende dal sistema farmacocinetico del paziente. Il livello di concentrazione di propofol nel sito dell'effetto rappresenta l'input del sistema farmacodinamico, descrivendo la profondità dell'anestesia, che potrebbe essere trattata come l'output del sistema farmacodinamico. La profondità dell'anestesia influisce sulle onde cerebrali, misurate da elettrodi per misurare i segnali EEG. Il monitor EEG misura i segnali e utilizza queste misurazioni per stabilire l'indice EEG. L'induzione di altri agenti anestetici (ad es. remifentanil analgesico), che incide parzialmente anche sull'indice EEG, è considerato un disturbo.

L'originalità dei risultati attesi

In questo progetto, la profondità dell'anestesia sarà trattata da 3 prospettive: modellazione, simulazione e controllo.

Il problema della modellazione dell'effetto del propofol è descritto in letteratura in vari modi. A tale scopo sono stati sviluppati modelli farmacocinetici e farmacodinamici come Marsh, Schneider, Kataria, Schüttler, White-Kenny. I modelli definiscono tipicamente la struttura di base del sistema operativo dinamico del propofol ei parametri dipendono dai singoli pazienti. I valori dei parametri del modello sono influenzati dal paziente e dalle sue caratteristiche (peso, altezza, età, sesso ecc.) così come dalla sensibilità individuale al propofol e dalla capacità di espellere il propofol.

Verrà sviluppato un modello matematico del propofol che influenza la dinamica della profondità dell'anestesia sulla base dei modelli esistenti in letteratura. I ricercatori svilupperanno il modello utilizzando approcci modellistici classici, come equazioni differenziali con il dominio di Laplace e rappresentazioni nello spazio degli stati, nonché approcci avanzati: le dinamiche non lineari saranno trattate utilizzando la logica fuzzy, in particolare i modelli Takagi-Sugeno. Un modello dinamico opportunamente validato per l'attività del propofol sarà la base per lo sviluppo di un simulatore che assista l'anestesista nello studio sicuro delle procedure anestesiologiche. Semplificherà la comprensione del meccanismo operativo del propofol e consentirà di testare diversi scenari di somministrazione del propofol.

Diversi modelli farmacocinetici sviluppati vengono utilizzati in alcune pompe di infusione per infusione controllata target (TCI), in cui la pompa imposta il flusso corretto del farmaco rispetto al modello. Il problema di questi modelli è che spesso non riflettono la dinamica reale, che dipende anche dalla sensibilità individuale dei pazienti alla sostanza, quindi tali approcci, basati sull'induzione ad anello aperto, spesso non danno le migliori prestazioni.

L'algoritmo per il controllo a circuito chiuso della profondità dell'anestesia sarà basato sul controllo 2-DOF, il che significa che può essere suddiviso funzionalmente in due parti: la parte di feedforward e quella di feedback. Pertanto, l'algoritmo unisce i vantaggi sia del controllo ad anello aperto che di quello chiuso. La parte di feedforward utilizzerà il modello del propofol per calcolare il flusso secondo la traiettoria di riferimento dell'indice EEG. D'altra parte, la parte di feedback fornirà le correzioni del flusso appropriate basate sulle misurazioni dell'indice EEG. Il vantaggio dell'approccio proposto è che la parte di feedforward dell'algoritmo di controllo può portare il valore effettivo dell'indice EEG vicino alla traiettoria di riferimento, mentre la parte di feedback compensa l'errore di controllo, che si verifica a causa di modellazione imprecisa, rumore ed eventuali disturbi sulla sistema reale, come ad esempio l'induzione del remifentanil.

L'algoritmo di controllo sarà basato sul modello dinamico sviluppato del propofol che verrà utilizzato per prevedere la profondità dell'anestesia. Mediante l'adattamento online dei parametri del modello dinamico interno, l'algoritmo considererà la risposta del singolo paziente al propofol, stimata dalle misurazioni durante la procedura.

Metodi di lavoro

Il lavoro del progetto inizierà con studi di modellazione e simulazione degli effetti del propofol. La procedura di modellazione coinvolgerà approcci teorici e sperimentali. All'interno del quadro di modellazione teorica, i ricercatori utilizzeranno le conoscenze sui meccanismi farmacocinetici e farmacodinamici, mentre l'approccio sperimentale integrerà quello teorico utilizzando le misure appropriate per identificare la struttura ei parametri del modello. La modellazione matematica di sistemi complessi è una procedura iterativa, che richiede la verifica e la convalida del modello sviluppato in ogni fase consecutiva. La qualità dei dati, ottenuti da esperimenti opportunamente progettati, è della massima importanza. I segnali misurati devono essere adeguatamente sincronizzati, opportunamente filtrati, campionati e devono essere selezionati segmenti informativi adeguati per l'identificazione.

Il modello sviluppato sarà testato in ambiente Matlab-Simulink. L'ambiente di simulazione virtuale consentirà vari esperimenti per la convalida del comportamento del modello e il confronto con la dinamica misurata della profondità dell'anestesia. I ricercatori svilupperanno un'interfaccia utente che faciliterà la conduzione di esperimenti di simulazione. Il sistema sviluppato per il controllo a circuito chiuso della profondità dell'anestesia verrà prima testato in un ambiente virtuale. Infine, gli investigatori lo testeranno anche - sotto controllo anestesiologico - nella pratica clinica.

Il protocollo anestesiologico con descrizioni dettagliate del corso dell'operazione e dell'induzione di particolari agenti è descritto nella domanda che è all'esame del Comitato nazionale di etica medica della Slovenia. A causa di limitazioni di spazio, i suddetti dettagli non sono riportati qui.

Rilevanza e impatto potenziale dei risultati

Nonostante gli ovvi vantaggi del controllo a circuito chiuso della profondità dell'anestesia, tali approcci non sono ancora utilizzati nella pratica clinica. Pertanto, il risultato principale di questo progetto sarà lo sviluppo e lo studio del potenziale di implementazione del sistema di controllo a circuito chiuso per la profondità dell'anestesia, basato su misurazioni dell'indice EEG. Nella prima parte del progetto i ricercatori svilupperanno un modello dinamico che si occupa degli effetti degli agenti anestetici sulla profondità dell'anestesia, mentre la seconda parte sarà dedicata allo sviluppo di un sistema per il controllo a circuito chiuso della profondità dell'anestesia. Il modello sviluppato sarà validato confrontando i suoi output con le misurazioni dei processi dinamici su pazienti reali. Infine, le prestazioni del sistema di controllo a circuito chiuso saranno valutate nella pratica clinica.

Ci aspettiamo che utilizzando il concetto proposto di controllo a circuito chiuso della profondità dell'anestesia, misurato dall'indice EEG e controllato dalla somministrazione di propofol, si otterrà un migliore decorso dell'anestesia profonda rispetto al funzionamento manuale. Il sistema di controllo eviterà eccessivi superamenti della traiettoria dell'indice EEG, reagirà istantaneamente a comportamenti dinamici imprevisti, compenserà efficacemente i disturbi e considererà a priori proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche sconosciute di un particolare paziente. D'altra parte, l'anestesista sarà avvisato solo in caso di valore imprevisto dell'indice EEG o del flusso di propofol al di fuori dei limiti prescritti. In tal modo l'anestesista potrà dedicare la sua attenzione ad altri aspetti critici dell'anestesia. Anche se l'anestesista non dovrà monitorare continuamente il valore dell'indice EEG, il sistema automatico ridurrà la deviazione della profondità dell'anestesia dal valore desiderato. Un migliore tracciamento della traiettoria di riferimento sarà sicuramente vantaggioso per i pazienti in quanto ridurrà la possibilità di essere svegli durante la procedura e allo stesso tempo impedirà un'eccessiva somministrazione di propofol, che faciliterà il recupero postoperatorio e gli eventi avversi del propofol. Ridurrà anche la quantità di propofol utilizzata durante la procedura.

Eccezionali risultati socio-economici o culturalmente rilevanti del capo progetto

Il principale campo di ricerca del capo progetto Assist. Il Prof. Dr. Gorazd Karer si occupa di modellazione, simulazione e controllo di sistemi dinamici. Dal suo dottorato di ricerca nel 2009 ha lavorato intensamente soprattutto su approcci avanzati alla modellazione matematica e sul controllo dei processi dinamici. È autore o coautore di 16 pubblicazioni scientifiche, 28 comunicazioni a convegni, 1 monografia scientifica, 1 capitolo di monografia scientifica, 1 dizionario terminologico, 3 studi e relatore di 14 tesi di laurea difese con successo.

È coinvolto in diversi corsi nel campo della modellazione, teoria dei sistemi e controllo automatico presso la Facoltà di Ingegneria Elettrica dell'Università di Lubiana. I corsi Sistemi di Controllo Automatico e Controllo Automatico sono i corsi base del corso di studio di Ingegneria dei Controlli. I corsi Control Systems Instrumentation e Control Technology Instrumentation affrontano aspetti tecnologici e sensoristica. I corsi Modellazione ed elaborazione dei segnali e Metodi di modellazione trattano la modellazione di sistemi dinamici. Gli approcci di quest'ultimo saranno utili soprattutto per la prima fase del progetto di ricerca.

Nel 2013 ha pubblicato una monografia scientifica con Springer Verlag intitolata Predictive Approaches to Control of Complex Systems con il suo coautore Prof. Dr. Igor Škrjanc. La monografia è stata accolta favorevolmente dalla comunità scientifica in quanto è stata scaricata in formato elettronico più di 11.000 volte da quando è stata resa disponibile online da Springer. La monografia si occupa di algoritmi avanzati di controllo per sistemi a dinamica complessa, che comprendono anche i processi dinamici durante l'anestesia. Pertanto, gli approcci descritti nella monografia rappresentano un'ottima base per lo sviluppo di un sistema per il controllo a circuito chiuso della profondità dell'anestesia proposto in questo progetto.

È stato l'iniziatore e uno degli autori del Dizionario del controllo automatico, dei sistemi e della robotica, pubblicato nel 2014. Nella fase di preparazione è stata coinvolta la Sezione Terminologica dell'Istituto Fran Ramovš di lingua slovena presso il Centro di ricerca dell'Accademia slovena delle scienze e delle arti (ZRC SAZU). Durante il progetto ha lavorato intensamente sulle definizioni terminologiche dei concetti del suo campo di ricerca. Tale esperienza terminologica facilita la comunicazione in team interdisciplinari, in particolare con colleghi che non hanno familiarità con il campo del controllo automatico. Pertanto, beneficerà anche della collaborazione con l'anestesista coinvolto nel progetto proposto.

È stato segretario della Società di controllo automatico della Slovenia dal 2010 al 2014 ed è membro del Comitato esecutivo dal 2014. I contatti all'interno della società consentono collegamenti con gli esperti che lavorano nel campo del controllo automatico sia nel mondo accademico che nell'industria, il che fornisce una buona panoramica dello stato del controllo automatico in Slovenia.

È stato coinvolto nel Competence Center for Advanced Control Technologies, dove è stato sviluppato un approccio di controllo, basato su indicatori chiave di prestazione (KPI) e identificazione dinamica del modello. L'approccio è concettualmente correlato al sistema di controllo a circuito chiuso proposto per la profondità dell'anestesia. Le modalità di acquisizione della conoscenza dalla storia dei KPI saranno utili anche per sviluppare il sistema di controllo proposto, ovviamente tenendo conto delle particolarità legate all'anestesia e coinvolgendo le conoscenze degli anestesisti collaboratori.

Struttura organizzativa e fattibilità del progetto

Il progetto sarà realizzato in collaborazione con un gruppo di ricerca presso il Dipartimento di Anestesiologia e Terapia Chirurgica Intensiva (KOAIT) del Centro medico universitario (UKC) di Lubiana, guidato da Boris Počkar. Il gruppo è composto da anestesisti che hanno accesso alle attrezzature necessarie per la validazione clinica dei risultati teorici del progetto e degli studi di simulazione. La parte clinica della ricerca sarà svolta presso il Dipartimento di Oftalmologia UKC Ljubljana per gli interventi di chirurgia vitroretinica, presso il Dipartimento di Neurochirurgia UKC Ljubljana per i pazienti sottoposti a intervento chirurgico a causa di processi espansivi nella testa e presso l'Unità di Terapia Intensiva KOAIT UKC Ljubljana per i pazienti che necessitano di sedazione a lungo termine a causa di ferite alla testa. Per stabilire le concentrazioni plasmatiche di agenti anestetici i ricercatori coopereranno con l'Istituto di Chimica Clinica e Biochimica UKC Ljubljana. Le prime misurazioni saranno condotte dopo aver ottenuto l'approvazione dal Comitato nazionale di etica medica della Slovenia.