Modellering og lukket sløjfekontrol af anæstesidybde

Videnskabelig baggrund

En stigende grad af automatisering og informatisering af dynamiske processer muliggør højere kvalitet af opnåede mål, lavere omkostninger og lavere eventuel påvirkning af både mennesker og natur. Automatisk styring er et infrastrukturelt område, der omfatter matematisk modellering, simulering af dynamiske systemer og automatiske styringsmetoder. Den systematiske tilgang muliggør brugen af ​​kontrolmetoder på forskellige tekniske og ikke-tekniske områder, derfor er fremskridtene inden for automatisk kontrol meget nyttige i tværfaglige projekter.

Ligeledes er der mange processer i medicin, som kan forbedres ved automatisk kontrol. I litteraturen har der været nogle tilgange til lukket sløjfekontrol af anæstesidybden, men ingen synes at have påvirket klinisk praksis. Inden for projektet vil efterforskerne udvikle et system til lukket sløjfe-kontrol af anæstesidybde ved hjælp af BIS-indeks, som vil være baseret på en prædiktiv model og vil overveje individuelle egenskaber for hver patient, som er opnået fra målingerne.

Problemidentifikation

For at udføre en generel anæstesi er det nødvendigt at bruge stoffer, som muliggør dyb bevidstløshed, analgesi, hukommelsestab og muskelafspænding, alt sammen nødvendigt for at udføre en operation eller et diagnostisk indgreb. Generel anæstesi og relaterede dynamiske aktiviteter i den menneskelige krop er en kompliceret proces, som omfatter farmakokinetiske og farmakodynamiske mekanismer, som ikke er fuldt ud undersøgt endnu.

Under den generelle anæstesi skal anæstesilægen overvåge patientens vitale funktioner og vedligeholde vitale organers funktioner. For at opnå anæstesi indføres stoffer på forskellig vis i patientens krop. I klinisk praksis er de mest almindeligt anvendte metoder intravenøs induktion af et bedøvelsesmiddel, dvs. injektion af bedøvelsesmidlet i en vene, og inhalationsinduktion af anæstesi, hvorved patienten inhalerer stoffet fra vejrtrækningsblandingen. Total intravenøs anæstesi (TIVA) er en anæstesiologisk teknik, hvor stoffer injiceres intravenøst.

Anæstesilægen skal justere dosis af anæstesimiddel for at opretholde den passende dybde af generel anæstesi i henhold til farmakokinetik og farmakodynamik af anæstesimidlet og i betragtning af typen af ​​procedure. Utilstrækkelig dybde af anæstesi manifesteres med aktivering af sympatiske nerver eller i det mest usandsynlige tilfælde med patientens opvågning. For dyb anæstesi viser sig med et fald i blodtryksniveau og pulsfrekvens samt langsom postoperativ opvågning af patienten fra generel anæstesi. I moderne klinisk praksis bestemmes dybden af ​​anæstesi ved at vurdere de relevante kliniske tegn (iris, svedtendens, bevægelser), ved at fortolke hæmodynamiske målinger og ved at estimere dybden af ​​anæstesi ud fra EEG-signaler, som der allerede findes flere etablerede målesystemer til, f.eks. BIS-indeks, Narcotrend, Skalaentropi, Responsentropi, Cerebral State Index, Patient State Analyser, Similarity Index, Surgical Stress Index, Auditory Evoked Potential, Patient State index (PSi). BIS-indeksmåling er en ikke-invasiv metode, hvor en BIS-monitor tilsluttes elektroder på patientens hoved. Ved at måle EEG-signalerne defineres det bispektrale indeks, der repræsenterer anæstesiens dybde. BIS-monitoren giver et enkelt dimensionsløst tal, som spænder fra 0 (svarende til EEG-stilhed) til 100. En BIS-værdi mellem 40 og 60 indikerer et passende niveau for generel anæstesi, hvorimod for langvarig sedation på grund af hovedskader er en værdi under 40 passende. Referencen kan således sættes til den gældende værdi; måden og hastigheden for at nærme sig referenceværdien afhænger af procedurens specifikke karakteristika og stoffets farmakokinetik og farmakodynamik i patientens krop. En ny meget lovende metode til måling af anæstesidybde baseret på EEG-signaler er Patient State Index (PSi). Pandesensoren opsamler patientens EEG-data fra frontallappen på begge sider af hjernen, hvilket er en fordel ved PSi-metoden. PSi-målesystemet har en forbedret signalbehandlingsmotor, som giver PSi-beregningen med en minimal forsinkelse. Det beregnede indeks repræsenterer en behandlet EEG-baseret variabel relateret til virkningen af ​​bedøvelsesmidlerne. For generel anæstesi anses en PSi-værdi mellem 25 og 50 for passende.

Formålet med den foreslåede forskning med særlig vægt på originaliteten af ​​den foreslåede forskning og dens potentielle indvirkning på udviklingen af ​​nye forskningsretninger

Anæstesilægen justerer indsprøjtningen af ​​intravenøse anæstesimidler i forhold til dybden af ​​anæstesien. Det lukkede sløjfesystem til administration af intravenøst ​​anæstesimiddel vil muliggøre øjeblikkelig reaktion og justering af den intravenøse anæstesigennemstrømning. I dette projekt vil efterforskerne fokusere på lukket kredsløbskontrol af flow ved intravenøs administration af propofol. Induktion af propofol påvirker EEG-indekset, og en passende regulator indstiller infusionspumpen, så EEG-indekset så tæt som muligt følger banen, som anæstesilægen har ordineret.

Det foreslåede forskningsprojekt er opdelt i to dele:

• udvikling af en matematisk model, der beskriver virkningen af ​​administration af anæstesimiddel på dybden af ​​anæstesi (EEG-indeks);
• udviklingen af ​​et lukket sløjfe kontrolsystem til dybde af anæstesi.

Den første fase vil begynde med modellering af dynamikken ved administration af anæstesimiddel, der påvirker anæstesidybden. Fordelene ved at udvikle en matematisk dynamisk model er som følger: bedre forståelse af processen og dens dynamik; modellen præsenterer grundlaget for udvikling af en simulator og for at køre simuleringseksperimenter, der er nyttige i designfasen af ​​lukket sløjfe kontrolsystem; den dynamiske matematiske model kan anvendes i kontrolalgoritmen, især til prædiktive kontroltilgange.

Controllerens input er repræsenteret af to signaler: referenceværdien for EEG-indekset og den faktiske værdi af EEG-indekset. Regulatoren bruger disse to signaler til at beregne det passende inputsignal fra infusionspumpen, som administrerer propofol med et flow, der er indstillet af regulatoren. Når først propofol er indgivet i kroppen, stiger dets niveau i blodet, og følgelig stiger koncentrationen på virkningsstedet, dvs. centralnervesystemet, også. Ændring af propofolkoncentrationen er en dynamisk proces, som afhænger af patientens farmakokinetiske system. Koncentrationsniveauet af propofol på virkningsstedet repræsenterer input fra farmakodynamisk system, der beskriver dybden af ​​anæstesi, som kunne behandles som output fra farmakodynamisk system. Dybden af ​​anæstesi påvirker hjernebølgerne, målt med elektroder til måling af EEG-signaler. EEG-monitoren måler signalerne og bruger disse målinger til at etablere EEG-indekset. Induktion af andre anæstesimidler (f. remifentanil analgetikum), som også delvist påvirker EEG-indekset, betragtes som en forstyrrelse.

Originaliteten af ​​de forventede resultater

I dette projekt vil dybden af ​​anæstesi blive behandlet ud fra 3 perspektiver: modellering, simulering og kontrol.

Problemet med at modellere effekten af ​​propofol er beskrevet i litteraturen på forskellige måder. Farmakokinetiske og farmakodynamiske modeller, såsom Marsh, Schneider, Kataria, Schüttler, White-Kenny er blevet udviklet til sådanne formål. Modellerne definerer typisk den grundlæggende struktur af propofols dynamiske operativsystem, og parametrene afhænger af individuelle patienter. Værdierne af modellens parametre påvirkes af patienten og dennes karakteristika (vægt, højde, alder, køn etc.) samt individuel følsomhed over for propofol og evnen til at udskille propofol.

En matematisk model af propofol, der påvirker dynamikken i dybden af ​​anæstesi, vil blive udviklet baseret på de eksisterende modeller i litteraturen. Forskerne vil udvikle modellen ved hjælp af klassiske modelleringstilgange, såsom differentialligninger med Laplace-domænet og stat-rum repræsentationer, såvel som avancerede tilgange: ikke-lineær dynamik vil blive behandlet ved hjælp af fuzzy logik, nemlig Takagi-Sugeno modeller. En passende valideret dynamisk model for propofolaktivitet vil være grundlaget for udvikling af en simulator, der hjælper anæstesiologen i sikker undersøgelse af anæstesiologiske procedurer. Det vil forenkle forståelsen af ​​propofols virkemekanisme og muliggøre test af forskellige scenarier for administration af propofol.

Adskillige udviklede farmakokinetiske modeller anvendes i visse infusionspumper til målstyret infusion (TCI), hvor pumpen indstiller det korrekte flow af medicinen i forhold til modellen. Problemet med disse modeller er, at de ofte ikke afspejler den reelle dynamik, som også afhænger af patienternes individuelle følsomhed over for stoffet, derfor giver sådanne tilgange, baseret på open-loop induktion, ofte ikke den bedste ydeevne.

Algoritmen for lukket sløjfe-styring af anæstesidybde vil være baseret på 2-DOF-styring, hvilket betyder, at den funktionelt kan opdeles i to dele: feedforward- og feedback-delen. Derfor kombinerer algoritmen fordelene ved både åben-sløjfe og lukket-sløjfe kontrol. Feedforward-delen vil bruge modellen af ​​propofol til at beregne flowet i henhold til EEG-indeksreferencebanen. På den anden side vil feedback-delen give de passende flowkorrektioner baseret på EEG-indeksmålinger. Fordelen ved den foreslåede tilgang er, at feedforward-delen af ​​kontrolalgoritmen kan bringe den faktiske EEG-indeksværdi tæt på referencebanen, hvorimod feedbackdelen kompenserer for kontrolfejlen, som opstår på grund af unøjagtig modellering, støj og eventuelle forstyrrelser på virkelige system, såsom for eksempel induktion af remifentanil.

Kontrolalgoritmen vil være baseret på den udviklede dynamiske model af propofol, der vil blive brugt til at forudsige dybden af ​​anæstesi. Ved online tilpasning af parametrene for den interne dynamiske model, vil algoritmen overveje den enkelte patients respons på propofol, estimeret ud fra målingerne under proceduren.

Arbejdsmetoder

Projektarbejdet vil begynde med modellering og simuleringsstudier af propofol-effekter. Modelleringsproceduren vil involvere teoretiske og eksperimentelle tilgange. Inden for den teoretiske modelleringsramme vil efterforskerne bruge viden om farmakokinetiske og farmakodynamiske mekanismer, hvorimod den eksperimentelle tilgang vil komplementere den teoretiske ved at anvende passende målinger til at identificere modellens struktur og parametre. Matematisk modellering af komplekse systemer er en iterativ procedure, der kræver verifikation og validering af den udviklede model i hvert på hinanden følgende trin. Kvaliteten af ​​dataene, opnået fra passende udformede eksperimenter, er af yderste vigtighed. De målte signaler skal være korrekt synkroniseret, passende filtreret, samplet og informationsmæssigt passende segmenter skal vælges til identifikation.

Den udviklede model vil blive testet i Matlab-Simulink miljøet. Det virtuelle simuleringsmiljø vil muliggøre forskellige eksperimenter til validering af modellens adfærd og sammenligning med den målte dynamik af anæstesidybden. Efterforskerne vil udvikle en brugergrænseflade, der vil lette gennemførelsen af ​​simuleringseksperimenter. Det udviklede system til lukket sløjfekontrol af anæstesidybden vil først blive testet i et virtuelt miljø. Endelig vil efterforskerne også teste det - under anæstesiologisk supervision - i klinisk praksis.

Den anæstesiologiske protokol med detaljerede beskrivelser af operationsforløbet og induktionen af ​​bestemte midler er beskrevet i ansøgningen, der behandles af Sloveniens nationale medicinske etiske komité. På grund af pladsbegrænsning er de førnævnte detaljer ikke angivet her.

Resultaternes relevans og potentielle effekt

På trods af de åbenlyse fordele ved lukket sløjfekontrol af anæstesidybde, er sådanne tilgange endnu ikke brugt i klinisk praksis. Derfor vil hovedresultatet af dette projekt være udviklingen og undersøgelsen af ​​implementeringspotentialet af lukket sløjfe kontrolsystem til dybde af anæstesi baseret på EEG-indeksmålinger. I den første del af projektet vil efterforskerne udvikle en dynamisk model, der beskæftiger sig med virkningerne af anæstesiologiske midler på dybden af ​​anæstesi, mens den anden del vil blive helliget udviklingen af ​​et system til lukket sløjfe kontrol af dybden af ​​anæstesi. Den udviklede model vil blive valideret ved at sammenligne dens output med målingerne af dynamiske processer på rigtige patienter. Afslutningsvis vil det lukkede kredsløbs kontrolsystems ydeevne blive vurderet i klinisk praksis.

Vi forventer, at ved at bruge det foreslåede koncept med lukket sløjfekontrol af anæstesidybde, som måles ved EEG-indeks og kontrolleres af propofol-administration, opnås et bedre dybdebedøvelsesforløb end ved manuel drift. Kontrolsystemet vil undgå for store overskridelser af EEG-indeksbanen, reagere øjeblikkeligt på uventet dynamisk adfærd, effektivt kompensere forstyrrelser og overveje a priori ukendte farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber for en bestemt patient. På den anden side vil anæstesilægen kun blive underrettet i tilfælde af uforudset værdi af EEG-indeks eller propofol-flow uden for de foreskrevne begrænsninger. På den måde vil anæstesilægen være i stand til at hellige sin opmærksomhed på andre kritiske aspekter af anæstesi. Selvom anæstesilægen ikke skal løbende overvåge EEG-indeksværdien, vil det automatiske system mindske afvigelsen af ​​anæstesidybden fra den ønskede værdi. Forbedret sporing af referencebanen vil helt sikkert være gavnlig for patienterne, da det vil mindske muligheden for at være vågen under proceduren og samtidig forhindre overdreven administration af propofol, hvilket vil lette den postoperative restitution og uønskede hændelser af propofol. Det vil også reducere mængden af ​​propofol, der bruges under proceduren.

Enestående socioøkonomiske eller kulturelt relevante præstationer af projektlederen

Projektlederens hovedforskningsområde Assist. Prof. Dr. Gorazd Karer er modellering, simulering og kontrol af dynamiske systemer. Siden sit ph.d.-forsvar i 2009 har han arbejdet intensivt især med avancerede tilgange til matematisk modellering og på kontrol af dynamiske processer. Han er forfatter eller medforfatter til 16 videnskabelige artikler, 28 konferenceartikler, 1 videnskabelig monografi, 1 kapitel i en videnskabelig monografi, 1 terminologisk ordbog, 3 undersøgelser og vejleder for 14 med succes forsvarede bachelorafhandlinger.

Han er involveret i flere kurser inden for modellering, systemteori og automatisk styring på fakultetet for elektroteknik, universitetet i Ljubljana. Kurserne Styreautomatik og Styreautomatik er grundkurserne på Styringsingeniøruddannelsen. Kurserne Styresystemer Instrumentering og Styreteknologi Instrumentering omhandler teknologiske aspekter og sensorer. Kurserne Modellering og Signalbehandling og Modelleringsmetoder behandler modellering af dynamiske systemer. Tilgangene fra sidstnævnte vil især være nyttige i den første fase af forskningsprojektet.

I 2013 udgav han en videnskabelig monografi med Springer Verlag med titlen Predictive Approaches to Control of Complex Systems sammen med sin medforfatter Prof. Dr. Igor Škrjanc. Monografien er blevet positivt accepteret i det videnskabelige samfund, da den er blevet downloadet i elektronisk form mere end 11.000 gange, siden den blev gjort tilgængelig online på Springer. Monografien omhandler avancerede kontrolalgoritmer til systemer med kompleks dynamik, som også omfatter de dynamiske processer under anæstesi. Derfor repræsenterer tilgangene beskrevet i monografien et glimrende grundlag for udviklingen af ​​et system til lukket sløjfekontrol af anæstesidybden foreslået i dette projekt.

Han var initiativtager og en af ​​forfatterne til Ordbogen for automatisk kontrol, systemer og robotteknologi, udgivet i 2014. I forberedelsesfasen var den terminologiske afdeling af Fran Ramovš Instituttet for det slovenske sprog ved forskningscentret for det slovenske akademi for videnskaber og kunst (ZRC SAZU) involveret. Under projektet arbejdede han intensivt med de terminologiske definitioner af begreber fra sit forskningsfelt. En sådan terminologisk erfaring letter kommunikationen i tværfaglige teams, især med medarbejdere, der ikke er fortrolige med området automatisk kontrol. Derfor vil det også gavne samarbejdet med anæstesilæge involveret i det foreslåede projekt.

Han var sekretær for Automatic Control Society of Slovenia fra 2010 til 2014 og har været medlem af eksekutivkomiteen siden 2014. Kontakterne i samfundet muliggør forbindelser til de eksperter, der arbejder inden for automatisk kontrol både i den akademiske verden og i industrien, hvilket giver et godt overblik over tilstanden for automatisk kontrol i Slovenien.

Han var involveret i Competence Center for Advanced Control Technologies, hvor der blev udviklet en kontroltilgang, baseret på key performance indicators (KPI) og dynamisk modelidentifikation. Fremgangsmåden er konceptuelt relateret til det foreslåede lukkede sløjfe-kontrolsystem til dybde af anæstesi. Metoderne til at tilegne sig viden fra KPI's historie vil også være nyttige til udvikling af det foreslåede kontrolsystem, naturligvis under hensyntagen til de anæstesirelaterede særtræk og ved at inddrage de samarbejdende anæstesilægers viden.

Organisatorisk struktur og gennemførlighed af projektet

Projektet vil blive realiseret i samarbejde med en forskergruppe ved Institut for Anæstesiologi og Kirurgisk Intensiv Terapi (KOAIT) ved University Medical Center (UKC) Ljubljana, ledet af Boris Počkar. Gruppen består af anæstesilæger, der har adgang til det udstyr, der er nødvendigt for, at projektets teoretiske resultater og simuleringsstudierne kan valideres klinisk. Den kliniske del af forskningen vil blive udført på Oftalmologisk Afdeling UKC Ljubljana for vitroretinale operationer, på Neurokirurgisk Afdeling UKC Ljubljana for patienter, der skal opereres på grund af ekspansive processer i hovedet, og på intensivafdelingen KOAIT UKC Ljubljana for patienter behov for langvarig sedation på grund af hovedskader. For at fastslå de plasmatiske koncentrationer af bedøvelsesmidler vil efterforskerne samarbejde med Institut for Klinisk Kemi og Biokemi UKC Ljubljana. De første målinger vil blive udført efter at have opnået godkendelse fra den nationale medicinske etiske komité i Slovenien.