Modellierung und Closed-Loop-Steuerung der Anästhesietiefe

Wissenschaftlicher Hintergrund

Ein zunehmender Grad an Automatisierung und Informatisierung dynamischer Prozesse ermöglicht eine höhere Qualität der erreichten Ziele, niedrigere Kosten und geringere Auswirkungen auf Mensch und Natur. Automatische Steuerung ist ein infrastrukturelles Gebiet, das mathematische Modellierung, Simulation dynamischer Systeme und automatische Steuerungsverfahren umfasst. Der systematische Ansatz ermöglicht den Einsatz von Steuerungsmethoden in verschiedenen technischen und nichttechnischen Bereichen, daher sind die Fortschritte in der automatischen Steuerung in interdisziplinären Projekten sehr nützlich.

Ebenso gibt es viele Prozesse in der Medizin, die durch automatische Steuerung verbessert werden können. In der Literatur gibt es einige Ansätze zur Regelung der Anästhesietiefe, aber keiner scheint die klinische Praxis beeinflusst zu haben. Im Rahmen des Projekts entwickeln die Forscher ein System zur Regelung der Anästhesietiefe unter Verwendung des BIS-Index, das auf einem Vorhersagemodell basiert und die aus den Messungen gewonnenen individuellen Eigenschaften jedes Patienten berücksichtigt.

Problemerkennung

Zur Durchführung einer Vollnarkose müssen Substanzen verwendet werden, die eine tiefe Bewusstlosigkeit, Analgesie, Amnesie und Muskelentspannung ermöglichen, die alle für die Durchführung einer Operation oder eines diagnostischen Verfahrens erforderlich sind. Die allgemeine Anästhesie und die damit verbundenen dynamischen Aktivitäten im menschlichen Körper sind ein komplizierter Prozess, der pharmakokinetische und pharmakodynamische Mechanismen umfasst, die noch nicht vollständig untersucht wurden.

Während der Vollnarkose muss der Anästhesist die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und die Funktion lebenswichtiger Organe aufrechterhalten. Zur Anästhesie werden Substanzen auf unterschiedliche Weise in den Körper des Patienten eingebracht. Die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendeten Methoden sind die intravenöse Einleitung eines Anästhesiemittels, d. h. Injektion des Anästhesiemittels in eine Vene, und die Inhalationsanästhesieeinleitung, wobei der Patient die Substanz aus dem Atemgemisch inhaliert. Die totale intravenöse Anästhesie (TIVA) ist eine anästhesiologische Technik, bei der Substanzen intravenös injiziert werden.

Der Anästhesist muss die Dosierung des Anästhetikums anpassen, um die angemessene Tiefe der Vollnarkose gemäß der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Anästhetikums und unter Berücksichtigung der Art des Eingriffs aufrechtzuerhalten. Eine unzureichende Anästhesietiefe zeigt sich durch die Aktivierung sympathischer Nerven oder im unwahrscheinlichsten Fall durch das Erwachen des Patienten. Eine zu tiefe Narkose äußert sich in einem Absinken des Blutdruckniveaus und der Herzfrequenz sowie einem langsamen postoperativen Erwachen des Patienten aus der Vollnarkose. In der modernen klinischen Praxis wird die Anästhesietiefe durch die Beurteilung der relevanten klinischen Zeichen (Iris, Schwitzen, Bewegungen), durch die Interpretation hämodynamischer Messungen und durch die Abschätzung der Anästhesietiefe aus EEG-Signalen bestimmt, für die bereits mehrere etablierte Messsysteme existieren, z. BIS-Index, Narcotrend, Scale Entropy, Response Entropy, Cerebral State Index, Patient State Analyser, Similarity Index, Surgical Stress Index, Auditory Evoked Potential, Patient State Index (PSi). Die BIS-Index-Messung ist eine nicht-invasive Methode, bei der ein BIS-Monitor mit Elektroden am Kopf des Patienten verbunden wird. Durch die Messung der EEG-Signale wird der bispektrale Index definiert, der die Narkosetiefe darstellt. Der BIS-Monitor liefert eine einzige dimensionslose Zahl, die von 0 (entspricht EEG-Stille) bis 100 reicht. Ein BIS-Wert zwischen 40 und 60 zeigt ein angemessenes Niveau für eine allgemeine Anästhesie an, während für eine Langzeitsedierung aufgrund von Kopfverletzungen ein Wert unter 40 angemessen ist. Die Referenz kann somit auf den zutreffenden Wert gesetzt werden; Art und Geschwindigkeit der Annäherung an den Referenzwert hängen von den spezifischen Eigenschaften des Verfahrens und der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Substanz im Körper des Patienten ab. Eine neuartige, viel versprechende Methode zur Messung der Narkosetiefe auf Basis von EEG-Signalen ist der Patient State Index (PSi). Der Stirnsensor sammelt die EEG-Daten des Patienten aus dem Frontallappen auf beiden Seiten des Gehirns, was ein Vorteil der PSi-Methode ist. Das PSi-Messsystem verfügt über eine verbesserte Signalverarbeitungs-Engine, die die PSi-Berechnung mit einer minimalen Verzögerung liefert. Der berechnete Index stellt eine verarbeitete EEG-basierte Variable dar, die sich auf die Wirkung der Anästhesiemittel bezieht. Für die Allgemeinanästhesie gilt ein PSi-Wert zwischen 25 und 50 als angemessen.

Ziel der vorgeschlagenen Forschung mit besonderem Schwerpunkt auf der Originalität der vorgeschlagenen Forschung und ihrer potenziellen Auswirkung auf die Entwicklung neuer Forschungsrichtungen

Der Anästhesist passt die Injektion von intravenösen Narkosemitteln an die Narkosetiefe an. Das Closed-Loop-System zur Verabreichung des intravenösen Anästhetikums ermöglicht eine sofortige Reaktion und Anpassung des intravenösen Anästhetikumflusses. In diesem Projekt werden sich die Forscher auf die geschlossene Flusskontrolle bei der intravenösen Verabreichung von Propofol konzentrieren. Die Induktion von Propofol beeinflusst den EEG-Index und eine geeignete Steuerung stellt die Infusionspumpe so ein, dass der EEG-Index so genau wie möglich der vom Anästhesisten vorgeschriebenen Trajektorie folgt.

Das beantragte Forschungsvorhaben gliedert sich in zwei Teile:

• die Entwicklung eines mathematischen Modells zur Beschreibung des Einflusses der Narkosemittelgabe auf die Narkosetiefe (EEG-Index);
• die Entwicklung eines geschlossenen Regelkreises für die Narkosetiefe.

Die erste Phase beginnt mit der Modellierung der Dynamik der Narkosemittelgabe mit Einfluss auf die Narkosetiefe. Die Vorteile der Entwicklung eines mathematisch-dynamischen Modells sind wie folgt: besseres Verständnis des Prozesses und seiner Dynamik; das Modell stellt die Grundlage für die Entwicklung eines Simulators und für die Durchführung von Simulationsexperimenten dar, die in der Entwurfsphase des Regelsystems nützlich sind; das dynamische mathematische Modell kann im Regelalgorithmus eingesetzt werden, insbesondere für prädiktive Regelansätze.

Der Eingang des Controllers wird durch zwei Signale dargestellt: den Referenzwert des EEG-Index und den tatsächlichen Wert des EEG-Index. Aus diesen beiden Signalen errechnet der Controller das passende Eingangssignal der Infusionspumpe, die Propofol mit einem vom Controller eingestellten Flow verabreicht. Sobald das Propofol dem Körper verabreicht wird, steigt sein Blutspiegel und folglich steigt auch die Konzentration am Wirkort, d. h. im zentralen Nervensystem. Die Veränderung der Propofolkonzentration ist ein dynamischer Prozess, der vom pharmakokinetischen System des Patienten abhängt. Das Konzentrationsniveau von Propofol an der Wirkungsstelle stellt den Input des pharmakodynamischen Systems dar und beschreibt die Tiefe der Anästhesie, die als Output des pharmakodynamischen Systems behandelt werden könnte. Die Tiefe der Anästhesie beeinflusst die Gehirnwellen, gemessen durch Elektroden zur Messung von EEG-Signalen. Der EEG-Monitor misst die Signale und verwendet diese Messungen, um den EEG-Index zu erstellen. Die Einleitung anderer Narkosemittel (z. Remifentanil-Analgetikum), das teilweise auch den EEG-Index beeinflusst, gilt als Störung.

Die Originalität der erwarteten Ergebnisse

In diesem Projekt wird die Anästhesietiefe aus drei Perspektiven behandelt: Modellierung, Simulation und Kontrolle.

Die Problematik der Modellierung der Wirkung von Propofol wird in der Literatur unterschiedlich beschrieben. Für solche Zwecke wurden pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle wie Marsh, Schneider, Kataria, Schüttler, White-Kenny entwickelt. Die Modelle definieren typischerweise die Grundstruktur des dynamischen Betriebssystems von Propofol und die Parameter hängen von individuellen Patienten ab. Die Werte der Modellparameter werden vom Patienten und seinen Merkmalen (Gewicht, Größe, Alter, Geschlecht usw.) sowie der individuellen Empfindlichkeit gegenüber Propofol und der Fähigkeit, Propofol auszuscheiden, beeinflusst.

Basierend auf den bestehenden Modellen in der Literatur wird ein mathematisches Modell von Propofol entwickelt, das die Dynamik der Anästhesietiefe beeinflusst. Die Forscher entwickeln das Modell unter Verwendung klassischer Modellierungsansätze, wie Differentialgleichungen mit der Laplace-Domäne und Zustandsraumdarstellungen, sowie fortgeschrittener Ansätze: Nichtlineare Dynamik wird mit Fuzzy-Logik, nämlich Takagi-Sugeno-Modellen, behandelt. Ein entsprechend validiertes dynamisches Modell für die Propofol-Aktivität wird die Grundlage für die Entwicklung eines Simulators sein, der den Anästhesisten bei der sicheren Untersuchung anästhesiologischer Verfahren unterstützt. Es wird das Verständnis des Wirkmechanismus von Propofol vereinfachen und das Testen verschiedener Szenarien der Verabreichung von Propofol ermöglichen.

Mehrere entwickelte pharmakokinetische Modelle werden in bestimmten Infusionspumpen für die zielgesteuerte Infusion (TCI) verwendet, wobei die Pumpe den richtigen Durchfluss des Medikaments in Bezug auf das Modell einstellt. Das Problem bei diesen Modellen ist, dass sie oft nicht die reale Dynamik widerspiegeln, die auch von der individuellen Empfindlichkeit der Patienten gegenüber der Substanz abhängt, weshalb solche Ansätze, die auf Open-Loop-Induktion basieren, oft nicht die beste Leistung erbringen.

Der Algorithmus für die Closed-Loop-Steuerung der Anästhesietiefe basiert auf einer 2-DOF-Steuerung, was bedeutet, dass er funktional in zwei Teile unterteilt werden kann: den Feedforward- und den Feedback-Teil. Daher vereint der Algorithmus die Vorteile sowohl der Steuerung mit als auch der Regelung mit geschlossenem Regelkreis. Der Feedforward-Teil verwendet das Modell von Propofol, um den Fluss gemäß der EEG-Index-Referenzbahn zu berechnen. Andererseits liefert der Rückkopplungsteil die geeigneten Flusskorrekturen basierend auf EEG-Indexmessungen. Der Vorteil des vorgeschlagenen Ansatzes besteht darin, dass der Feedforward-Teil des Steueralgorithmus den tatsächlichen EEG-Indexwert nahe an die Referenzbahn bringen kann, während der Rückkopplungsteil den Steuerfehler kompensiert, der aufgrund ungenauer Modellierung, Rauschen und eventueller Störungen auf dem auftritt reales System, wie etwa die Induktion von Remifentanil.

Der Kontrollalgorithmus basiert auf dem entwickelten dynamischen Modell von Propofol, das zur Vorhersage der Anästhesietiefe verwendet wird. Durch Online-Anpassung der Parameter des internen dynamischen Modells berücksichtigt der Algorithmus die Reaktion des einzelnen Patienten auf Propofol, die aus den Messungen während des Eingriffs geschätzt wird.

Arbeitsmethoden

Die Projektarbeit beginnt mit Modellierungs- und Simulationsstudien zur Wirkung von Propofol. Das Modellierungsverfahren umfasst theoretische und experimentelle Ansätze. Innerhalb des Rahmens der theoretischen Modellierung nutzen die Forscher das Wissen über pharmakokinetische und pharmakodynamische Mechanismen, während der experimentelle Ansatz den theoretischen ergänzt, indem er geeignete Messungen zur Identifizierung der Struktur und der Parameter des Modells verwendet. Die mathematische Modellierung komplexer Systeme ist ein iteratives Verfahren, das in jedem aufeinanderfolgenden Schritt eine Verifizierung und Validierung des entwickelten Modells erfordert. Die Qualität der Daten, die aus geeignet konzipierten Experimenten gewonnen werden, ist von größter Bedeutung. Die gemessenen Signale müssen richtig synchronisiert, geeignet gefiltert, abgetastet und informationsadäquate Segmente zur Identifizierung ausgewählt werden.

Das entwickelte Modell wird in der Matlab-Simulink-Umgebung getestet. Die virtuelle Simulationsumgebung wird verschiedene Experimente zur Validierung des Modellverhaltens und Vergleich mit der gemessenen Dynamik der Anästhesietiefe ermöglichen. Die Forscher werden eine Benutzerschnittstelle entwickeln, die die Durchführung von Simulationsexperimenten erleichtert. Das entwickelte System zur Regelung der Narkosetiefe wird zunächst in einer virtuellen Umgebung getestet. Schließlich werden die Prüfärzte es – unter anästhesiologischer Aufsicht – auch in der klinischen Praxis erproben.

Das anästhesiologische Protokoll mit detaillierten Beschreibungen des Operationsablaufs und der Einleitung bestimmter Wirkstoffe ist im Antrag beschrieben, der bei der Nationalen Medizinischen Ethikkommission Sloweniens geprüft wird. Aus Platzgründen werden die vorgenannten Details hier nicht aufgeführt.

Relevanz und potenzielle Auswirkungen der Ergebnisse

Trotz der offensichtlichen Vorteile einer Closed-Loop-Steuerung der Anästhesietiefe werden solche Ansätze in der klinischen Praxis noch nicht verwendet. Daher wird das Hauptergebnis dieses Projekts die Entwicklung und Untersuchung des Implementierungspotentials eines Closed-Loop-Steuerungssystems für die Anästhesietiefe auf der Grundlage von EEG-Indexmessungen sein. Im ersten Teil des Projekts werden die Forscher ein dynamisches Modell entwickeln, das sich mit den Auswirkungen anästhesiologischer Wirkstoffe auf die Narkosetiefe befasst, während der zweite Teil der Entwicklung eines Systems zur Regelung der Narkosetiefe gewidmet sein wird. Das entwickelte Modell wird validiert, indem seine Ergebnisse mit den Messungen dynamischer Prozesse an realen Patienten verglichen werden. Abschließend wird die Leistungsfähigkeit des Regelkreises in der klinischen Praxis bewertet.

Wir erwarten, dass durch das vorgeschlagene Konzept der Closed-Loop-Steuerung der Narkosetiefe, die über den EEG-Index gemessen und durch die Gabe von Propofol gesteuert wird, ein besserer Verlauf der Tiefennarkose erreicht wird als bei der manuellen Operation. Das Steuersystem vermeidet übermäßige Überschreitungen der EEG-Index-Trajektorie, reagiert sofort auf unerwartetes dynamisches Verhalten, kompensiert effektiv Störungen und berücksichtigt a priori unbekannte pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften eines bestimmten Patienten. Andererseits wird der Anästhesist nur dann benachrichtigt, wenn ein unvorhergesehener Wert des EEG-Index oder des Propofol-Flusses außerhalb der vorgeschriebenen Grenzen liegt. Auf diese Weise kann sich der Anästhesist anderen kritischen Aspekten der Anästhesie widmen. Obwohl der Anästhesist den EEG-Indexwert nicht kontinuierlich überwachen muss, verringert das automatische System die Abweichung der Anästhesietiefe vom gewünschten Wert. Eine verbesserte Verfolgung der Referenzbahn wird sicherlich für die Patienten von Vorteil sein, da sie die Wahrscheinlichkeit verringert, während des Eingriffs wach zu sein, und gleichzeitig eine übermäßige Verabreichung von Propofol verhindert, was die postoperative Genesung und unerwünschte Ereignisse von Propofol erleichtert. Es wird auch die während des Eingriffs verwendete Menge an Propofol verringern.

Außergewöhnliche sozioökonomische oder kulturell relevante Leistungen des Projektleiters

Das Hauptforschungsgebiet des Projektleiters Assist. Prof. Dr. Gorazd Karer sind Modellierung, Simulation und Regelung dynamischer Systeme. Seit seiner Promotion im Jahr 2009 beschäftigt er sich intensiv insbesondere mit fortgeschrittenen Ansätzen zur mathematischen Modellierung und zur Steuerung dynamischer Prozesse. Er ist Autor oder Co-Autor von 16 wissenschaftlichen Arbeiten, 28 Konferenzbeiträgen, 1 wissenschaftlichen Monographie, 1 Kapitel in einer wissenschaftlichen Monographie, 1 terminologischem Wörterbuch, 3 Studien und Betreuer von 14 erfolgreich verteidigten Bachelorarbeiten.

Er ist an mehreren Kursen im Bereich Modellierung, Systemtheorie und automatische Steuerung an der Fakultät für Elektrotechnik der Universität Ljubljana beteiligt. Die Lehrveranstaltungen Regelungstechnik und Regelungstechnik bilden die Basislehrveranstaltungen des Studiengangs Regelungstechnik. Die Lehrveranstaltungen Regelungstechnik und Regelungstechnik befassen sich mit technologischen Aspekten und Sensoren. Die Lehrveranstaltungen Modellierung und Signalverarbeitung sowie Modellierungsmethoden behandeln die Modellierung dynamischer Systeme. Die Ansätze aus letzterem werden vor allem für die erste Stufe des Forschungsvorhabens von Nutzen sein.

2013 veröffentlichte er mit seinem Co-Autor Prof. Dr. Igor Škrjanc eine wissenschaftliche Monographie im Springer Verlag mit dem Titel Predictive Approaches to Control of Complex Systems. Die Monographie wurde in der wissenschaftlichen Gemeinschaft positiv aufgenommen, da sie seit ihrer Online-Bereitstellung bei Springer mehr als 11.000 Mal in elektronischer Form heruntergeladen wurde. Die Monographie befasst sich mit fortgeschrittenen Steueralgorithmen für Systeme mit komplexer Dynamik, die auch die dynamischen Prozesse während der Anästhesie umfassen. Daher stellen die in der Monographie beschriebenen Ansätze eine hervorragende Grundlage für die in diesem Projekt vorgeschlagene Entwicklung eines Systems zur Regelung der Anästhesietiefe dar.

Er war der Initiator und einer der Autoren des 2014 veröffentlichten Wörterbuchs der automatischen Steuerung, Systeme und Robotik. An der Vorbereitungsphase war die terminologische Abteilung des Fran-Ramovš-Instituts für Slowenische Sprache am Forschungszentrum der Slowenischen Akademie der Wissenschaften und Künste (ZRC SAZU) beteiligt. Während des Projekts beschäftigte er sich intensiv mit der terminologischen Definition von Begriffen aus seinem Forschungsgebiet. Eine solche terminologische Erfahrung erleichtert die Kommunikation in interdisziplinären Teams, insbesondere mit Kollegen, die sich nicht im Bereich der Automatisierungstechnik auskennen. Daher wird es auch der Zusammenarbeit mit den an dem vorgeschlagenen Projekt beteiligten Anästhesisten zugute kommen.

Von 2010 bis 2014 war er Sekretär der Automatic Control Society of Slovenia und ist seit 2014 Mitglied des Exekutivkomitees. Die Kontakte innerhalb der Gesellschaft ermöglichen Verbindungen zu Experten, die auf dem Gebiet der automatischen Steuerung sowohl in der Wissenschaft als auch in der Industrie tätig sind, was einen guten Überblick über den Stand der automatischen Steuerung in Slowenien bietet.

Er war am Competence Center for Advanced Control Technologies beteiligt, wo ein Steuerungsansatz basierend auf Key Performance Indicators (KPI) und dynamischer Modellidentifikation entwickelt wurde. Der Ansatz ist konzeptionell verwandt mit dem vorgeschlagenen Regelsystem für die Anästhesietiefe. Die Methoden zur Erkenntnisgewinnung aus der KPI-Historie werden auch für die Entwicklung des vorgeschlagenen Steuerungssystems nützlich sein, natürlich unter Berücksichtigung der anästhesiebezogenen Besonderheiten und unter Einbeziehung des Wissens der kooperierenden Anästhesisten.

Organisationsstruktur und Durchführbarkeit des Projekts

Das Projekt wird in Zusammenarbeit mit einer Forschungsgruppe der Abteilung für Anästhesiologie und chirurgische Intensivtherapie (KOAIT) des Universitätsklinikums (UKC) Ljubljana unter der Leitung von Boris Počkar durchgeführt. Die Gruppe besteht aus Anästhesisten, die Zugang zu der Ausrüstung haben, die für die theoretischen Ergebnisse des Projekts und die klinisch zu validierenden Simulationsstudien benötigt werden. Der klinische Teil der Forschung wird in der Abteilung für Augenheilkunde UKC Ljubljana für vitroretinale Operationen, in der Neurochirurgischen Abteilung UKC Ljubljana für Patienten, die sich einer Operation aufgrund ausgedehnter Prozesse im Kopf unterziehen, und auf der Intensivstation KOAIT UKC Ljubljana für Patienten durchgeführt aufgrund von Kopfverletzungen eine Langzeitsedierung benötigen. Zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Anästhetika werden die Forscher mit dem Institut für Klinische Chemie und Biochemie des UKC Ljubljana zusammenarbeiten. Die ersten Messungen werden nach Erhalt der Genehmigung durch die nationale medizinische Ethikkommission Sloweniens durchgeführt.