Modelování a kontrola hloubky anestezie v uzavřené smyčce

Vědecké pozadí

Zvyšující se stupeň automatizace a informatizace dynamických procesů umožňuje vyšší kvalitu dosahovaných cílů, nižší náklady a nižší případný dopad na člověka i přírodu. Automatické řízení je oblast infrastruktury, která zahrnuje matematické modelování, simulaci dynamických systémů a metody automatického řízení. Systematický přístup umožňuje využití metod řízení v různých technických i netechnických oblastech, proto jsou pokroky v automatickém řízení velmi užitečné v interdisciplinárních projektech.

Stejně tak v medicíně existuje mnoho procesů, které lze zlepšit automatickým řízením. V literatuře existují určité přístupy ke kontrole hloubky anestezie v uzavřené smyčce, ale nezdá se, že by žádný z nich ovlivnil klinickou praxi. Řešitelé v rámci projektu vyvinou systém pro regulaci hloubky anestezie pomocí BIS indexu, který bude založen na prediktivním modelu a bude zohledňovat individuální vlastnosti každého pacienta získané z měření.

Identifikace problému

K provedení celkové anestezie je nutné použít látky, které umožňují hluboké bezvědomí, analgezii, amnézii a svalovou relaxaci, vše potřebné k provedení chirurgického nebo diagnostického výkonu. Celková anestezie a související dynamické aktivity v lidském těle je komplikovaný proces, který zahrnuje farmakokinetické a farmakodynamické mechanismy, které nejsou dosud plně prozkoumány.

Během celkové anestezie musí anesteziolog sledovat vitální funkce pacienta a udržovat funkce životně důležitých orgánů. K dosažení anestezie se do těla pacienta zavádějí látky různými způsoby. V klinické praxi se nejčastěji používají metody intravenózní indukce anestetika, tj. injekce anestetika do žíly, a inhalační indukce anestezie, kdy pacient inhaluje látku z dýchací směsi. Totální intravenózní anestezie (TIVA) je anesteziologická technika, při které se látky aplikují intravenózně.

Anesteziolog musí upravit dávkování anestetika tak, aby byla zachována vhodná hloubka celkové anestezie podle farmakokinetiky a farmakodynamiky anestetika a s ohledem na typ výkonu. Nedostatečná hloubka anestezie se projevuje aktivací sympatických nervů nebo v nejnepravděpodobnějším případě probuzením pacienta. Příliš hluboká anestezie se projevuje poklesem krevního tlaku a tepové frekvence i pomalým pooperačním probouzením pacienta z celkové anestezie. V moderní klinické praxi se hloubka anestezie zjišťuje posouzením příslušných klinických příznaků (duhovka, pocení, pohyby), interpretací hemodynamických měření a odhadem hloubky anestezie ze signálů EEG, pro které již existuje několik zavedených systémů měření, např. Index BIS, narcotrend, entropie škály, entropie odezvy, index stavu mozku, analyzátor stavu pacienta, index podobnosti, index chirurgického stresu, sluchový evokovaný potenciál, index stavu pacienta (PSi). Měření BIS indexu je neinvazivní metoda, kdy je BIS monitor připojen k elektrodám na hlavě pacienta. Měřením EEG signálů je definován bispektrální index, představující hloubku anestezie. BIS monitor poskytuje jedno bezrozměrné číslo, které se pohybuje od 0 (ekvivalent ticha EEG) do 100. Hodnota BIS mezi 40 a 60 indikuje vhodnou úroveň pro celkovou anestezii, zatímco pro dlouhodobou sedaci v důsledku poranění hlavy je vhodná hodnota pod 40. Reference tak může být nastavena na použitelnou hodnotu; způsob a rychlost přiblížení se referenční hodnotě závisí na specifických vlastnostech výkonu a farmakokinetice a farmakodynamice látky v těle pacienta. Nová velmi slibná metoda měření hloubky anestezie založená na EEG signálech je Patient State Index (PSi). Čelní senzor sbírá EEG data pacienta z frontálního laloku na obou stranách mozku, což je výhoda metody PSi. Měřicí systém PSi je vybaven vylepšeným motorem pro zpracování signálu, který poskytuje výpočet PSi s minimálním zpožděním. Vypočtený index představuje zpracovanou proměnnou založenou na EEG související s účinkem anestetik. Pro celkovou anestezii se považuje za vhodnou hodnotu PSi mezi 25 a 50.

Cíl navrhovaného výzkumu se zvláštním důrazem na originalitu navrhovaného výzkumu a jeho potenciální dopad na rozvoj nových výzkumných směrů

Anesteziolog upraví injekci intravenózních anestetik s ohledem na hloubku anestezie. Systém s uzavřenou smyčkou pro podání intravenózního anestetika umožní okamžitou reakci a úpravu průtoku intravenózního anestetika. V tomto projektu se řešitelé zaměří na řízení průtoku v uzavřené smyčce při intravenózním podání propofolu. Indukce propofolu ovlivňuje EEG index a adekvátní regulátor nastaví infuzní pumpu tak, aby EEG index co nejpřesněji sledoval trajektorii předepsanou anesteziologem.

Navrhovaný výzkumný projekt je rozdělen do dvou částí:

• vývoj matematického modelu popisujícího vliv podání anestetika na hloubku anestezie (EEG index);
• vývoj uzavřeného regulačního systému pro hloubku anestezie.

První fáze bude zahájena modelováním dynamiky podávání anestetika s dopadem na hloubku anestetika. Výhody vývoje matematického dynamického modelu jsou následující: lepší pochopení procesu a jeho dynamiky; model představuje základ pro vývoj simulátoru a pro provádění simulačních experimentů, které jsou užitečné ve fázi návrhu řídicího systému s uzavřenou smyčkou; dynamický matematický model lze použít v řídicím algoritmu, zejména pro prediktivní řídicí přístupy.

Vstup regulátoru představují dva signály: referenční hodnota indexu EEG a aktuální hodnota indexu EEG. Regulátor využívá tyto dva signály k výpočtu vhodného vstupního signálu infuzní pumpy, která podává propofol průtokem nastaveným regulátorem. Jakmile je propofol podán do těla, jeho hladina v krvi se zvyšuje a následně se zvyšuje i koncentrace v místě účinku, tedy v centrálním nervovém systému. Změna koncentrace propofolu je dynamický proces, který závisí na farmakokinetickém systému pacienta. Hladina koncentrace propofolu v místě účinku představuje vstup farmakodynamického systému, popisující hloubku anestezie, kterou lze považovat za výstup farmakodynamického systému. Hloubka anestezie ovlivňuje mozkové vlny, měřeno elektrodami pro měření EEG signálů. EEG monitor měří signály a používá tato měření ke stanovení EEG indexu. Indukce jiných anestetik (např. remifentanil analgetikum), který také částečně ovlivňuje EEG index, je považován za poruchu.

Originalita očekávaných výsledků

V tomto projektu bude hloubka anestezie posuzována ze 3 pohledů: modelování, simulace a kontrola.

Problém modelování účinku propofolu je v literatuře popsán různými způsoby. Pro tyto účely byly vyvinuty farmakokinetické a farmakodynamické modely, jako jsou Marsh, Schneider, Kataria, Schüttler, White-Kenny. Modely typicky definují základní strukturu dynamického operačního systému propofolu a parametry závisí na jednotlivých pacientech. Hodnoty parametrů modelu jsou ovlivněny pacientem a jeho charakteristikami (váha, výška, věk, pohlaví atd.) a také individuální citlivostí na propofol a schopností propofol vylučovat.

Na základě existujících modelů v literatuře bude vyvinut matematický model propofolu ovlivňující dynamiku hloubky anestezie. Řešitelé vyvinou model pomocí klasických přístupů modelování, jako jsou diferenciální rovnice s reprezentacemi Laplaceovy domény a stavového prostoru, a také pokročilých přístupů: nelineární dynamika bude zpracována pomocí fuzzy logiky, konkrétně Takagi-Sugeno modely. Vhodně ověřený dynamický model aktivity propofolu bude základem pro vývoj simulátoru, který anesteziologovi pomůže při bezpečném studiu anesteziologických postupů. Zjednoduší pochopení mechanismu fungování propofolu a umožní testování různých scénářů podávání propofolu.

Několik vyvinutých farmakokinetických modelů se používá v určitých infuzních pumpách pro cílovou řízenou infuzi (TCI), kde pumpa nastavuje správný průtok léčiva s ohledem na model. Problémem těchto modelů je, že často neodrážejí skutečnou dynamiku, která také závisí na individuální citlivosti pacientů na látku, proto takové přístupy založené na indukci s otevřenou smyčkou často nedávají nejlepší výkon.

Algoritmus pro řízení hloubky anestezie v uzavřené smyčce bude založen na řízení 2DOF, což znamená, že jej lze funkčně rozdělit na dvě části: dopřednou a zpětnou. Algoritmus tedy spojuje výhody řízení s otevřenou i uzavřenou smyčkou. Dopředná část použije model propofolu k výpočtu průtoku podle referenční trajektorie indexu EEG. Na druhé straně zpětnovazební část poskytne příslušné korekce průtoku na základě měření indexu EEG. Výhodou navrhovaného přístupu je, že dopředná část řídicího algoritmu může přiblížit skutečnou hodnotu indexu EEG k referenční trajektorii, zatímco zpětná část kompenzuje chybu řízení, ke které dochází v důsledku nepřesného modelování, šumu a případných poruch na skutečný systém, jako je například indukce remifentanilu.

Řídicí algoritmus bude založen na vyvinutém dynamickém modelu propofolu, který bude použit pro predikci hloubky anestezie. Prostřednictvím online adaptace parametrů interního dynamického modelu bude algoritmus zvažovat individuální odpověď pacienta na propofol, odhadnutou z měření během výkonu.

Pracovní metody

Práce na projektu začnou modelováním a simulačními studiemi účinků propofolu. Postup modelování bude zahrnovat teoretické a experimentální přístupy. V rámci teoretického modelování využijí výzkumníci poznatky o farmakokinetických a farmakodynamických mechanismech, přičemž experimentální přístup doplní teoretický o použití vhodných měření pro identifikaci struktury a parametrů modelu. Matematické modelování složitých systémů je iterativní postup, který vyžaduje verifikaci a validaci vyvinutého modelu v každém po sobě jdoucím kroku. Kvalita dat získaných z vhodně navržených experimentů je nanejvýš důležitá. Naměřené signály musí být správně synchronizovány, vhodně filtrovány, vzorkovány a pro identifikaci musí být vybrány informačně adekvátní segmenty.

Vytvořený model bude testován v prostředí Matlab-Simulink. Virtuální simulační prostředí umožní různé experimenty pro validaci chování modelu a porovnání s naměřenou dynamikou hloubky anestezie. Vyšetřovatelé vyvinou uživatelské rozhraní, které usnadní provádění simulačních experimentů. Vyvinutý systém pro řízení hloubky anestezie v uzavřené smyčce bude nejprve testován ve virtuálním prostředí. Nakonec jej vyšetřovatelé otestují – pod anesteziologickým dohledem – také v klinické praxi.

Anesteziologický protokol s podrobným popisem průběhu operace a indukce jednotlivých látek je popsán v přihlášce, kterou projednává Národní lékařská etická komise Slovinska. Z důvodu prostorových omezení zde výše uvedené podrobnosti nejsou uvedeny.

Relevance a potenciální dopad výsledků

Navzdory zřejmým výhodám kontroly hloubky anestetika s uzavřenou smyčkou se takové přístupy dosud v klinické praxi nepoužívají. Hlavním výsledkem tohoto projektu tedy bude vývoj a studium implementačního potenciálu uzavřeného regulačního systému pro hloubku anestezie na základě měření EEG indexu. V první části projektu vyvinou řešitelé dynamický model zabývající se účinky anesteziologických látek na hloubku anestezie, zatímco druhá část bude věnována vývoji systému pro řízení hloubky anestezie v uzavřené smyčce. Vyvinutý model bude validován porovnáním jeho výstupů s měřením dynamických procesů na reálných pacientech. Nakonec bude posouzena výkonnost systému řízení s uzavřenou smyčkou v klinické praxi.

Očekáváme, že využitím navrženého konceptu kontroly hloubky anestezie s uzavřenou smyčkou, která je měřena EEG indexem a řízena podáním propofolu, bude dosaženo lepšího průběhu hloubkové anestézie než při manuální operaci. Řídicí systém zabrání nadměrnému překmitu trajektorie indexu EEG, bude okamžitě reagovat na neočekávané dynamické chování, účinně kompenzuje poruchy a zohlední a priori neznámé farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti konkrétního pacienta. Na druhou stranu bude anesteziolog upozorněn pouze na případy nepředpokládané hodnoty EEG indexu nebo průtoku propofolu mimo předepsaná omezení. Anesteziolog se tak bude moci věnovat dalším kritickým aspektům anestezie. Přestože anesteziolog nebude muset nepřetržitě sledovat hodnotu EEG indexu, automatický systém sníží odchylku hloubky anestezie od požadované hodnoty. Zlepšené sledování referenční trajektorie bude pro pacienty jistě přínosné, protože sníží možnost bdění během výkonu a zároveň zabrání nadměrnému podávání propofolu, což usnadní pooperační rekonvalescenci a nežádoucí účinky propofolu. Sníží také množství propofolu použitého během procedury.

Výjimečné sociálně-ekonomické nebo kulturně relevantní úspěchy vedoucího projektu

Hlavní oblastí výzkumu vedoucího projektu Assist. Prof. Dr. Gorazd Karer se zabývá modelováním, simulací a řízením dynamických systémů. Od obhajoby PhD v roce 2009 se intenzivně věnuje zejména pokročilým přístupům k matematickému modelování a řízení dynamických procesů. Je autorem nebo spoluautorem 16 vědeckých prací, 28 konferenčních příspěvků, 1 vědecké monografie, 1 kapitoly ve vědecké monografii, 1 terminologického slovníku, 3 studií a vedoucím 14 úspěšně obhájených bakalářských prací.

Je zapojen do několika kurzů v oblasti modelování, teorie systémů a automatického řízení na Fakultě elektrotechniky Univerzity v Lublani. Předměty Automatické řídicí systémy a Automatické řízení jsou základními předměty studijního programu Řídicí technika. Předměty Měření a měření řídicích systémů a Měření řídicí techniky se zabývají technologickými aspekty a senzory. Předměty Modelování a zpracování signálů a Metody modelování se zabývají modelováním dynamických systémů. Přístupy z posledně jmenovaného budou užitečné zejména pro první fázi výzkumného projektu.

V roce 2013 vydal se svým spoluautorem prof. Dr. Igorem Škrjancem vědeckou monografii se Springer Verlag s názvem Predictive Approaches to Control of Complex Systems. Monografie byla příznivě přijata ve vědecké komunitě, protože byla stažena v elektronické podobě více než 11 000krát od doby, kdy byla zpřístupněna online na Springer. Monografie se zabývá pokročilými řídicími algoritmy pro systémy s komplexní dynamikou, které zahrnují i ​​dynamické procesy během anestezie. Proto přístupy popsané v monografii představují vynikající základ pro vývoj systému pro řízení hloubky anestezie v uzavřené smyčce navrženého v tomto projektu.

Byl iniciátorem a jedním z autorů Slovníku automatického řízení, systémů a robotiky, vydaného v roce 2014. Do přípravné fáze byla zapojena Terminologická sekce Ústavu slovinského jazyka Fran Ramovše při Výzkumném centru Slovinské akademie věd a umění (ZRC SAZU). V průběhu projektu intenzivně pracoval na terminologických definicích pojmů ze své výzkumné oblasti. Tato terminologická zkušenost usnadňuje komunikaci v interdisciplinárních týmech, zejména se spolupracovníky, kteří nejsou obeznámeni s oblastí automatického řízení. Proto bude přínosem i spolupráce s anesteziologem zapojeným do navrhovaného projektu.

V letech 2010 až 2014 byl tajemníkem Automatic Control Society of Slovenia a od roku 2014 je členem výkonného výboru. Kontakty v rámci společnosti umožňují napojení na odborníky působící v oblasti automatického řízení jak v akademickém prostředí, tak v průmyslu, což poskytuje dobrý přehled o stavu automatického řízení ve Slovinsku.

Působil v Kompetenčním centru pro pokročilé řídicí technologie, kde byl vyvinut kontrolní přístup založený na klíčových výkonnostních ukazatelích (KPI) a dynamické identifikaci modelu. Tento přístup koncepčně souvisí s navrhovaným systémem řízení hloubky anestezie s uzavřenou smyčkou. Metody získávání znalostí z historie KPI budou užitečné i pro rozvoj navrhovaného řídicího systému, samozřejmě s přihlédnutím ke zvláštnostem anestezie a zapojením znalostí spolupracujících anesteziologů.

Organizační struktura a proveditelnost projektu

Projekt bude realizován ve spolupráci s výzkumnou skupinou na Klinice anesteziologie a chirurgické intenzivní terapie (KOAIT) Univerzitního lékařského centra (UKC) Ljubljana pod vedením Borise Počkara. Skupina se skládá z anesteziologů, kteří mají přístup k vybavení potřebnému pro teoretické výsledky projektu a simulační studie, které mají být klinicky ověřeny. Klinická část výzkumu bude realizována na Oční klinice UKC Lublaň pro vitroretinální operace, na Neurochirurgickém oddělení UKC Lublaň pro pacienty podstupující operaci z důvodu expanzivních procesů v hlavě a na jednotce intenzivní péče KOAIT UKC Lublaň pro pacienty. potřebují dlouhodobou sedaci kvůli poranění hlavy. Při stanovení plazmatických koncentrací anestetik budou řešitelé spolupracovat s Ústavem klinické chemie a biochemie UKC Ljubljana. První měření budou provedena po získání souhlasu Národního lékařského etického výboru Slovinska.