Modelowanie i kontrola głębokości znieczulenia w pętli zamkniętej

Tło naukowe

Rosnący stopień automatyzacji i informatyzacji dynamicznych procesów umożliwia wyższą jakość osiąganych celów, niższe koszty i mniejszy ostateczny wpływ na człowieka i przyrodę. Automatyka to dziedzina infrastruktury obejmująca modelowanie matematyczne, symulację układów dynamicznych oraz metody sterowania automatycznego. Podejście systemowe umożliwia stosowanie metod sterowania w różnych dziedzinach technicznych i nietechnicznych, dlatego postępy w automatyce są bardzo przydatne w projektach interdyscyplinarnych.

Podobnie w medycynie istnieje wiele procesów, które można usprawnić dzięki automatycznemu sterowaniu. W literaturze istnieje kilka podejść do kontroli głębokości znieczulenia w zamkniętej pętli, ale wydaje się, że żadne z nich nie wpłynęło na praktykę kliniczną. W ramach projektu badacze opracują system do zamkniętej pętli kontroli głębokości znieczulenia za pomocą wskaźnika BIS, który będzie oparty na modelu predykcyjnym i uwzględni indywidualne właściwości każdego pacjenta, które są uzyskiwane z pomiarów.

Identyfikacja problemu

Do wykonania znieczulenia ogólnego konieczne jest użycie środków umożliwiających głęboką utratę przytomności, znieczulenie, amnezję i rozluźnienie mięśni, niezbędnych do wykonania zabiegu chirurgicznego lub diagnostycznego. Znieczulenie ogólne i związane z nim czynności dynamiczne w organizmie człowieka to skomplikowany proces, który obejmuje mechanizmy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które nie zostały jeszcze w pełni zbadane.

Podczas znieczulenia ogólnego anestezjolog musi monitorować funkcje życiowe pacjenta i podtrzymywać funkcje ważnych dla życia narządów. W celu uzyskania znieczulenia do organizmu pacjenta wprowadza się substancje w różny sposób. W praktyce klinicznej najczęściej stosowanymi metodami są dożylna indukcja środka znieczulającego, czyli wstrzyknięcie środka znieczulającego do żyły oraz wziewna indukcja znieczulenia, polegająca na wdychaniu przez pacjenta substancji z mieszaniny oddechowej. Całkowite znieczulenie dożylne (TIVA) to technika anestezjologiczna, w której substancje są wstrzykiwane dożylnie.

Anestezjolog musi dostosować dawkę środka znieczulającego, aby utrzymać odpowiednią głębokość znieczulenia ogólnego, zgodnie z farmakokinetyką i farmakodynamiką środka znieczulającego oraz biorąc pod uwagę rodzaj zabiegu. Nieodpowiednia głębokość znieczulenia objawia się pobudzeniem nerwów współczulnych lub w najmniej prawdopodobnym przypadku wybudzeniem pacjenta. Zbyt głębokie znieczulenie objawia się spadkiem ciśnienia krwi i częstości akcji serca oraz powolnym pooperacyjnym wybudzaniem się chorego ze znieczulenia ogólnego. We współczesnej praktyce klinicznej głębokość znieczulenia określa się na podstawie oceny istotnych objawów klinicznych (tęczówki, pocenia się, ruchów), interpretacji pomiarów hemodynamicznych oraz oszacowania głębokości znieczulenia na podstawie sygnałów EEG, dla których istnieje już kilka uznanych systemów pomiarowych, m.in. Indeks BIS, Narkotrend, Entropia skali, Entropia odpowiedzi, Indeks stanu mózgowego, Analizator stanu pacjenta, Indeks podobieństwa, Indeks stresu chirurgicznego, Słuchowy potencjał wywołany, Indeks stanu pacjenta (PSi). Pomiar wskaźnika BIS jest metodą nieinwazyjną, polegającą na podłączeniu monitora BIS do elektrod umieszczonych na głowie pacjenta. Mierząc sygnały EEG określa się wskaźnik bispektralny, reprezentujący głębokość znieczulenia. Monitor BIS podaje pojedynczą liczbę bezwymiarową z zakresu od 0 (odpowiednik ciszy EEG) do 100. Wartość BIS między 40 a 60 wskazuje na odpowiedni poziom znieczulenia ogólnego, natomiast dla długotrwałej sedacji z powodu urazów głowy odpowiednia jest wartość poniżej 40. W ten sposób odniesienie można ustawić na odpowiednią wartość; sposób i szybkość zbliżania się do wartości referencyjnej zależą od specyfiki zabiegu oraz farmakokinetyki i farmakodynamiki substancji w organizmie pacjenta. Nowatorską, bardzo obiecującą metodą pomiaru głębokości znieczulenia opartą na sygnałach EEG jest Patient State Index (PSi). Czujnik czołowy zbiera dane EEG pacjenta z płatów czołowych po obu stronach mózgu, co jest zaletą metody PSi. System pomiarowy PSi zawiera udoskonalony silnik przetwarzania sygnału, który zapewnia obliczenia PSi z minimalnym opóźnieniem. Obliczony wskaźnik reprezentuje przetworzoną zmienną opartą na EEG, związaną z działaniem środków znieczulających. W przypadku znieczulenia ogólnego za odpowiednią uważa się wartość PSi między 25 a 50.

Cel proponowanych badań ze szczególnym uwzględnieniem oryginalności proponowanych badań i ich potencjalnego wpływu na rozwój nowych kierunków badań

Anestezjolog dostosowuje iniekcje dożylnych środków znieczulających do głębokości znieczulenia. Zamknięty system podawania dożylnego środka znieczulającego umożliwi natychmiastową reakcję i dostosowanie dożylnego przepływu środka znieczulającego. W ramach tego projektu badacze skupią się na zamkniętej pętli kontroli przepływu podczas dożylnego podawania propofolu. Indukcja propofolu wpływa na wskaźnik EEG, a odpowiedni sterownik tak ustawia pompę infuzyjną, aby wskaźnik EEG jak najdokładniej podążał za trajektorią zaleconą przez anestezjologa.

Proponowany projekt badawczy podzielony jest na dwie części:

• opracowanie modelu matematycznego opisującego wpływ podania środka znieczulającego na głębokość znieczulenia (wskaźnik EEG);
• opracowanie zamkniętego systemu kontroli głębokości znieczulenia.

Pierwsza faza rozpocznie się od modelowania dynamiki podawania środka znieczulającego mającego wpływ na głębokość znieczulenia. Korzyści z opracowania matematycznego modelu dynamicznego są następujące: lepsze zrozumienie procesu i jego dynamiki; model przedstawia podstawy do budowy symulatora i prowadzenia eksperymentów symulacyjnych przydatnych w fazie projektowania układu sterowania w pętli zamkniętej; dynamiczny model matematyczny może być zastosowany w algorytmie sterowania, zwłaszcza w podejściach do sterowania predykcyjnego.

Wejście kontrolera reprezentowane jest przez dwa sygnały: wartość odniesienia wskaźnika EEG oraz wartość rzeczywistą wskaźnika EEG. Na podstawie tych dwóch sygnałów sterownik oblicza odpowiedni sygnał wejściowy pompy infuzyjnej, która podaje propofol z przepływem zadanym przez sterownik. Po podaniu propofolu do organizmu zwiększa się jego stężenie we krwi, a co za tym idzie zwiększa się również stężenie w miejscu działania, czyli w ośrodkowym układzie nerwowym. Zmiana stężenia propofolu jest procesem dynamicznym, zależnym od układu farmakokinetycznego pacjenta. Poziom stężenia propofolu w miejscu działania reprezentuje wejście układu farmakodynamicznego, opisujące głębokość znieczulenia, które można traktować jako wyjście układu farmakodynamicznego. Głębokość znieczulenia wpływa na fale mózgowe mierzone elektrodami do pomiaru sygnałów EEG. Monitor EEG mierzy sygnały i wykorzystuje te pomiary do ustalenia wskaźnika EEG. Indukcja innych środków znieczulających (np. remifentanyl przeciwbólowy), który również częściowo wpływa na wskaźnik EEG, jest uważany za zaburzenie.

Oryginalność oczekiwanych rezultatów

W tym projekcie głębokość znieczulenia będzie traktowana z trzech perspektyw: modelowania, symulacji i kontroli.

Problem modelowania działania propofolu opisywany jest w literaturze na różne sposoby. W tym celu opracowano modele farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, takie jak Marsh, Schneider, Kataria, Schüttler, White-Kenny. Modele zazwyczaj określają podstawową strukturę dynamicznego systemu działania propofolu, a parametry zależą od indywidualnych pacjentów. Na wartości parametrów modelu ma wpływ sam pacjent i jego cechy (waga, wzrost, wiek, płeć itp.) oraz indywidualna wrażliwość na propofol i zdolność wydalania propofolu.

Model matematyczny wpływu propofolu na dynamikę głębokości znieczulenia zostanie opracowany w oparciu o modele istniejące w literaturze. Badacze opracują model przy użyciu klasycznych metod modelowania, takich jak równania różniczkowe z reprezentacjami w dziedzinie Laplace'a i przestrzeni stanów, a także podejść zaawansowanych: dynamika nieliniowa zostanie potraktowana za pomocą logiki rozmytej, a mianowicie modeli Takagi-Sugeno. Odpowiednio zwalidowany dynamiczny model działania propofolu będzie podstawą do opracowania symulatora wspomagającego anestezjologa w bezpiecznym badaniu procedur anestezjologicznych. Ułatwi zrozumienie mechanizmu działania propofolu i umożliwi przetestowanie różnych scenariuszy podawania propofolu.

Kilka opracowanych modeli farmakokinetycznych jest stosowanych w niektórych pompach infuzyjnych do infuzji kontrolowanej docelowo (TCI), w których pompa ustala właściwy przepływ leku w odniesieniu do modelu. Problem z tymi modelami polega na tym, że często nie odzwierciedlają one rzeczywistej dynamiki, która zależy również od indywidualnej wrażliwości pacjentów na substancję, dlatego takie podejścia, oparte na indukcji w pętli otwartej, często nie dają najlepszych wyników.

Algorytm sterowania głębokością znieczulenia w pętli zamkniętej będzie oparty na sterowaniu 2-DOF, co oznacza, że ​​można go funkcjonalnie podzielić na dwie części: sprzężenie wyprzedzające i sprzężenie zwrotne. W związku z tym algorytm łączy zalety sterowania w pętli otwartej i zamkniętej. Część wyprzedzająca wykorzysta model propofolu do obliczenia przepływu zgodnie z trajektorią referencyjną wskaźnika EEG. Z drugiej strony część sprzężenia zwrotnego zapewni odpowiednie korekty przepływu w oparciu o pomiary indeksu EEG. Zaletą proponowanego podejścia jest to, że część sprzężenia wyprzedzającego algorytmu sterowania może zbliżyć rzeczywistą wartość wskaźnika EEG do trajektorii referencyjnej, natomiast część sprzężenia zwrotnego kompensuje błąd sterowania, który powstaje na skutek niedokładnego modelowania, szumu i ewentualnych zakłóceń na rzeczywisty system, jak na przykład indukcja remifentanylu.

Algorytm sterowania będzie oparty na opracowanym dynamicznym modelu propofolu, który posłuży do przewidywania głębokości znieczulenia. Algorytm, dopasowując online parametry wewnętrznego modelu dynamicznego, uwzględni indywidualną odpowiedź pacjenta na propofol, oszacowaną na podstawie pomiarów podczas zabiegu.

Metody pracy

Prace w ramach projektu rozpoczną się od modelowania i badań symulacyjnych efektów propofolu. Procedura modelowania będzie obejmowała podejścia teoretyczne i eksperymentalne. W ramach modelowania teoretycznego badacze wykorzystają wiedzę o mechanizmach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, natomiast podejście eksperymentalne uzupełni podejście teoretyczne o zastosowanie odpowiednich pomiarów do identyfikacji struktury i parametrów modelu. Modelowanie matematyczne złożonych systemów jest procedurą iteracyjną, wymagającą weryfikacji i walidacji opracowanego modelu w każdym kolejnym kroku. Jakość danych uzyskanych z odpowiednio zaprojektowanych eksperymentów ma ogromne znaczenie. Mierzone sygnały muszą być odpowiednio zsynchronizowane, odpowiednio przefiltrowane, próbkowane, a do identyfikacji należy wybrać adekwatne informacyjnie segmenty.

Opracowany model zostanie przetestowany w środowisku Matlab-Simulink. Wirtualne środowisko symulacyjne umożliwi przeprowadzenie różnych eksperymentów w celu walidacji zachowania modelu i porównania ze zmierzoną dynamiką głębokości znieczulenia. Badacze opracują interfejs użytkownika, który ułatwi przeprowadzanie eksperymentów symulacyjnych. Opracowany system kontroli głębokości znieczulenia w pętli zamkniętej zostanie najpierw przetestowany w środowisku wirtualnym. Na koniec badacze przetestują go także – pod nadzorem anestezjologa – w praktyce klinicznej.

Protokół anestezjologiczny wraz ze szczegółowym opisem przebiegu operacji i indukcji poszczególnych środków opisany jest we wniosku rozpatrywanym przez Krajową Komisję Etyki Lekarskiej Słowenii. Ze względu na ograniczenia miejsca wyżej wymienione szczegóły nie są tutaj podane.

Istotność i potencjalny wpływ wyników

Pomimo oczywistych zalet kontroli głębokości znieczulenia w pętli zamkniętej, takie podejścia nie są jeszcze stosowane w praktyce klinicznej. Stąd też głównym rezultatem projektu będzie opracowanie i badanie możliwości wdrożeniowych systemu kontroli głębokości znieczulenia w pętli zamkniętej, opartej na pomiarach wskaźnika EEG. W pierwszej części projektu badacze opracują dynamiczny model wpływu środków anestezjologicznych na głębokość znieczulenia, natomiast druga część poświęcona będzie opracowaniu systemu kontroli głębokości znieczulenia w pętli zamkniętej. Opracowany model zostanie zweryfikowany poprzez porównanie jego wyników z pomiarami procesów dynamicznych na rzeczywistych pacjentach. Na koniec oceniona zostanie wydajność systemu sterowania w pętli zamkniętej w praktyce klinicznej.

Oczekujemy, że dzięki zastosowaniu zaproponowanej koncepcji zamkniętej pętli kontroli głębokości znieczulenia, mierzonej wskaźnikiem EEG i kontrolowanej podawaniem propofolu, uzyskany zostanie lepszy przebieg znieczulenia głębokiego niż w trybie ręcznym. System kontroli pozwoli uniknąć nadmiernych przekroczeń trajektorii wskaźnika EEG, błyskawicznie zareaguje na nieoczekiwane zachowanie dynamiczne, skutecznie skompensuje zaburzenia oraz uwzględni nieznane z góry właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne konkretnego pacjenta. Z kolei anestezjolog zostanie powiadomiony tylko w przypadku nieprzewidzianej wartości wskaźnika EEG lub przepływu propofolu poza wyznaczonymi ograniczeniami. W ten sposób anestezjolog będzie mógł poświęcić swoją uwagę innym krytycznym aspektom znieczulenia. Chociaż anestezjolog nie będzie musiał stale monitorować wartości wskaźnika EEG, system automatyczny zmniejszy odchylenie głębokości znieczulenia od pożądanej wartości. Lepsze śledzenie trajektorii referencyjnej z pewnością będzie korzystne dla pacjentów, ponieważ zmniejszy możliwość wybudzenia podczas zabiegu, a jednocześnie zapobiegnie nadmiernemu podaniu propofolu, co ułatwi powrót do zdrowia po operacji i wystąpienia działań niepożądanych propofolu. Zmniejszy to również ilość propofolu stosowanego podczas zabiegu.

Wyjątkowe osiągnięcia społeczno-ekonomiczne lub kulturowe lidera projektu

Głównym obszarem badań lidera projektu as. Prof. dr Gorazd Karer zajmują się modelowaniem, symulacją i sterowaniem układów dynamicznych. Od czasu obrony doktoratu w 2009 roku intensywnie pracuje, zwłaszcza nad zaawansowanymi podejściami do modelowania matematycznego i sterowania procesami dynamicznymi. Jest autorem lub współautorem 16 prac naukowych, 28 referatów konferencyjnych, 1 monografii naukowej, 1 rozdziału w monografii naukowej, 1 słownika terminologicznego, 3 opracowań oraz promotorem 14 obronionych prac licencjackich.

Uczestniczy w kilku kursach z zakresu modelowania, teorii systemów i automatyki na Wydziale Elektrotechniki Uniwersytetu w Lublanie. Kursy Systemy automatyki i Automatyka są podstawowymi przedmiotami w programie studiów Automatyka. Kursy Control Systems Instrumentation i Control Technology Instrumentation dotyczą aspektów technologicznych i czujników. Kursy Modelowanie i Przetwarzanie Sygnałów oraz Metody Modelowania traktują o modelowaniu układów dynamicznych. Podejścia z tych ostatnich będą przydatne zwłaszcza w pierwszym etapie projektu badawczego.

W 2013 roku wraz ze swoim współautorem, prof. dr Igorem Škrjancem, opublikował w wydawnictwie Springer Verlag monografię naukową zatytułowaną Predictive Approaches to Control of Complex Systems. Monografia spotkała się z życzliwym przyjęciem w środowisku naukowym, gdyż od momentu udostępnienia w Internecie w Springerze została pobrana w formie elektronicznej ponad 11 000 razy. Monografia dotyczy zaawansowanych algorytmów sterowania systemami o złożonej dynamice, które obejmują również procesy dynamiczne podczas znieczulenia. Dlatego opisane w monografii podejścia stanowią doskonałą podstawę do opracowania zaproponowanego w tym projekcie systemu do zamkniętej pętli kontroli głębokości znieczulenia.

Był inicjatorem i jednym z autorów Słownika automatyki, systemów i robotyki, wydanego w 2014 roku. W fazie przygotowań zaangażowana była Sekcja Terminologiczna Instytutu Języka Słoweńskiego im. Frana Ramovša w Centrum Badawczym Słoweńskiej Akademii Nauk i Sztuk (ZRC SAZU). W ramach projektu intensywnie pracował nad terminologicznymi definicjami pojęć ze swojej dziedziny badawczej. Takie doświadczenie terminologiczne ułatwia komunikację w zespołach interdyscyplinarnych, zwłaszcza ze współpracownikami, którzy nie są zaznajomieni z dziedziną automatyki. Dlatego też skorzysta na tym współpraca z anestezjologiem zaangażowanym w proponowany projekt.

W latach 2010-2014 był sekretarzem Stowarzyszenia Automatyki w Słowenii, a od 2014 roku jest członkiem Komitetu Wykonawczego. Kontakty w społeczeństwie umożliwiają kontakt z ekspertami pracującymi w dziedzinie automatycznej kontroli zarówno w środowisku akademickim, jak iw przemyśle, co zapewnia dobry przegląd stanu automatycznej kontroli w Słowenii.

Był zaangażowany w Centrum Kompetencyjne Zaawansowanych Technologii Sterowania, gdzie rozwijano podejście kontrolne, oparte na kluczowych wskaźnikach efektywności (KPI) oraz dynamicznej identyfikacji modeli. Podejście to jest koncepcyjnie powiązane z proponowanym systemem kontroli głębokości znieczulenia w pętli zamkniętej. Metody pozyskiwania wiedzy z historii KPI będą również przydatne do opracowania proponowanego systemu sterowania, oczywiście z uwzględnieniem specyfiki anestezjologicznej oraz z wykorzystaniem wiedzy współpracujących anestezjologów.

Struktura organizacyjna i wykonalność projektu

Projekt będzie realizowany we współpracy z grupą badawczą z Kliniki Anestezjologii i Intensywnej Terapii Chirurgicznej (KOAIT) Uniwersyteckiego Centrum Medycznego (UKC) Ljubljana, kierowaną przez Borisa Počkara. Grupa składa się z anestezjologów, którzy mają dostęp do sprzętu potrzebnego do walidacji klinicznej teoretycznych wyników projektu i badań symulacyjnych. Kliniczna część badań będzie prowadzona na Klinice Okulistyki UKC Ljubljana dla operacji witrosiatkówkowych, na Klinice Neurochirurgii UKC Ljubljana dla pacjentów poddawanych operacjom z powodu procesów ekspansywnych w głowie oraz na Oddziale Intensywnej Terapii KOAIT UKC Ljubljana dla pacjentów wymagających długotrwałej sedacji z powodu urazów głowy. W celu ustalenia stężeń środków znieczulających w osoczu badacze będą współpracować z Instytutem Chemii i Biochemii Klinicznej UKC Ljubljana. Pierwsze pomiary zostaną przeprowadzone po uzyskaniu zgody Słoweńskiej Narodowej Komisji Etyki Lekarskiej.