去勢抵抗性前立腺癌患者における二重特異性 PSMAxCD3 抗体 CC-1 (PSMAxCD3)

患者集団と試験薬に関する研究の根拠

CRCP は、確立された治療法が失敗した後の予後不良の攻撃的な悪性疾患です。 3 次治療後に使用される薬剤は、限られた臨床的利益しか得られません。 したがって、この患者集団における新しい治療アプローチに対する医学的必要性は高いです。 他の種類の腫瘍に対する免疫療法の分野では進歩が見られましたが、CRPC における免疫療法の選択肢に関しては、ここ数年で関連する進歩は達成されていません。 CC-1の治療的使用の理論的根拠は、PSMA結合部分を介して腫瘍標的細胞にCD3結合部分を介してT細胞を誘導するように特別に設計されたbsAbとして提案された作用機序に基づいています。 さらに、CC-1 は CRPC の腫瘍血管とも反応し、腫瘍の血液供給を攻撃し、免疫エフェクター細胞の流入を改善することにより、二重モードの抗がん作用を可能にします。 CC-1 は、PSMA 発現腫瘍細胞溶解のために CD3 を介して T 細胞をリダイレクトする独自の能力により、細胞傷害性 T 細胞による標的細胞の除去の繰り返しと、以前にプライミングされた CD4+ および CD8+ T 細胞のポリクローナル応答を誘発することができます。 現在承認されている、または開発中の他の免疫療法 (認可された bsAb ブリナツモマブまたは他の抗体または CART 細胞のような代替形式の bsAb) と比較して、CC-1 は次の主要な利点を提供すると予想されます。

(i) 最適化された形式によるオフターゲット T 細胞活性化の減少、したがって副作用の減少 (ii) CART 細胞とは対照的に、血清レベル制御抗体アプリケーションを介して抗標的活性を厳密に操作する可能性必要に応じて活動を終了します。

三次治療後の CRPC 患者の予後不良を背景に、bsAb CC-1 はこれらの患者に対する免疫療法の新しい治療オプションとして有望です。

CC-1 の目的とさらなる開発に関する研究の理論的根拠 in vitro および in vivo の非臨床研究では、概念実証、予備的な PK および PK/PD 効果、ならびに毒物学が、IB のセクションで詳細に説明されているように評価されています。 5. ただし、動物モデルと人間の状況の違いにより、いくつかの側面を評価し、人間でさらに特徴付ける必要があります。 たとえば、特に低濃度で抗体分子の血清半減期に大きな影響を与える効果である標的媒介薬物動態 (TMDD) は、マウスでは適切に対処できません。 さらに、非ヒト霊長類 (NHP) およびげっ歯類には、CC-1 の毒性および免疫原性評価の予測モデルとしていくつかの制限があります。 CC-1 の CD3 結合部分はマカクの CD3 と交差反応しないため、これらの NHP で用量制限の副作用を評価することはできません。 同様に、CC-1 はマカクの PSMA と交差反応しますが、マカクの PSMA 分布はヒトの分布とは大きく異なります。 同じことがげっ歯類にも当てはまります。 したがって、これらの制限を克服し、ヒトにおける CC-1 の効果を特徴付けるために、CC-1 の First in Human 研究が計画されています。

計画されている第 I 相試験は、三次治療後の成人 CRPC 患者における PSMAxCD3 bsAb CC-1 の安全性と忍容性を確認し、さらに調査することを目的としています。 主な目的は、CC-1 による治療中の有害事象 (AE) の発生率と重症度です。 さらに、この試験は、CC-1 の薬物動態、薬力学、および毒物学に関する経験を、非臨床試験から、PK、期待される有効性および安全性に関連するヒトの状況にまで拡大することを目的としています。 以下の特定の側面/パラメータに焦点を当てます。

• ヒトにおけるCC-1の薬物動態と薬力学
• ヒトにおけるCC-1の免疫原性は、ヒト抗ヒト抗体（HAHA）を発症する被験者の絶対数とパーセンテージの両方に基づいています。
• 腫瘍マーカー（PSA）のベースラインからの絶対変化
• 検査パラメータのベースラインからの絶対変化
• ベースラインからのサイトカインの変化
• 通常の画像検査での ReCist による奏効率の評価
• 全生存および無増悪生存

トシリズマブによる先制的な IL-6R 遮断の理論的根拠は、CRS が発生した後に治療するよりも、CRS の発生を最初に予防することです。 この戦略は、研究患者の安全性とタイムリーな研究実施を向上させる見込みがあります。

CC-1 による治験治療を予防的トシリズマブで直接開始することにより、すべての治験患者は、安全性に関してこの組み合わせの予想される利点から恩恵を受け、十分に高い用量の CC-1 で治療して、十分に高い用量レベルを達成することができます。トシリズマブ治療による予防的IL-6R遮断の理論的根拠は、iに基づいています。 CRSの治療におけるトシリズマブの有効性と安全性が確立されていること ii． ＩＬ－６Ｒ遮断の潜在的な欠点としての腫瘍増殖の増加に関する明確な証拠の欠如 ｉｉｉ． IL-6 活性は、CRS の望ましくない後遺症の原因である一方で、承認された bsAb ブリナツモマブによる治療によって誘発された CC-1 CRS の治療活性には必要ないように思われるという観察は、トシリズマブによる治療に成功したと報告されました。 最も重要なことは、臨床的 CRS 症状が急速に消失したにもかかわらず、bsAb ブリナツモマブの治療活性が維持されたことです。 さらに、トシリズマブは、REGN1917 (CD20xCD3) 抗体を用いたごく最近の FIH 研究でも使用されました (Bannerji et al., 2018)。 私たち自身の非臨床研究は、トシリズマブが in vitro でも in vivo でも CC-1 の治療活性を損なわないことを示しています。 これは、現在推奨されており、ブリナツモマブ治療時の CRS を予防するための前治療および併用治療として使用されているステロイドとは対照的です。 トシリズマブの作用機序により、理論上、免疫調節による腫瘍発生または腫瘍進行のリスクがあります。 しかし、日本、米国、ヨーロッパで実施された大規模研究から得られた現在の文献に基づくと、トシリズマブの適用により腫瘍リスクが増加するという証拠はありません。 1件の日本の研究のみが、de novoリンパ腫発症のリスクが最小限に増加したことを説明しました。 しかし、これは他の研究では確認できませんでした。 特に前立腺がんの場合、発生率が増加するという証拠はありません。 さらに、トシリズマブは現在、腫瘍の病態生理への影響に関する入手可能な証拠がない固形および血液腫瘍の治療のためのいくつかの第 I/II 相試験で調査されています。 これらの調査結果に基づいて、CC-1 の有効性と安全性に対するトシリズマブの関連する負の影響は予想されません。

治験期間とスケジュール 治療サイクルは 21 日間で構成され、7 日間 (d1-7) の連続注入としての CC-1 アプリケーションと、その後の安全性をさらに綿密に監視する無治療期間が続きます。 各患者の試験期間は、21 日間の最初の治療サイクルと 90 日目の安全性追跡調査 (試験終了、EOSf) を含めて、少なくとも 3 か月かかると予想されます。 その後、EOSf後1年間、3か月ごとの継続的な生存追跡が行われます。 臨床的利益がある場合は、治療期間が長くなる可能性があります。

スクリーニング期間、登録およびベースライン スクリーニング期間は研究の一部であり、最初の治療の 14 日前から始まります。 患者は治験責任医師から研究について知らされ、インフォームド コンセントに署名する必要があります。 以下では、患者がすべての包含/除外基準を満たしているかどうかを確認するために、さらなる測定と分析が実行されます。 患者がすべての基準を満たす場合、その患者は研究に登録されます。 彼がすべての基準を満たさない場合、彼は登録されませんが、スクリーニングの失敗として記録されます。

ベースライン値は次のとおりです。

• 通常のイメージングイメージングと HAHA の分析は、両方ともスクリーニング期間 (-14 日まで) に評価されます。
• 生活の質のベースライン値は、スクリーニング期間 (-14 日目まで) に評価されます。
• PSA、サイトカイン、薬物動態およびリキッドバイオプシーのベースライン値は、CC-1 注入の開始直前 (1 日目) に取得されます。
• 血液学および血液化学のベースライン値、ならびに凝固パラメーターは、CC-1 注入の開始直前 (1 日目) に取得されます。
• 疾患の徴候と症状、およびバイタルサイン (CRS の評価用) のベースラインは、CC-1 注入の開始前 (1 日目) に直接記録されます。

治療サイクル 個々の患者の各治療サイクルは 21 (±2) 日です。 各サイクルは、予防的トシリズマブ適用後の CC-1 の持続注入 (毎日) による治療期間 (d1-7) と非注入期間 (d8-21) を含みます。 d1-9 の場合、患者は入院し、綿密に監視されますが、10-21 日目は、外来患者の自己監視と d15 および d21 (EOT) での病院訪問を伴う外来期間として計画されています。 患者の退院は 9 日目に予定されていますが、患者の状態によって異なります。 医師の判断により、患者は 10 日目 (またはそれ以降) に退院することもできます。 持続注入の正当化 連続注入は、bsAb blinatumomab を使用したいくつかの第 I/II 相研究で利用されています。 ブリナツモマブの 24 時間持続注入は、成人を対象とした最初の調査 (NCT00274742) および難治性 B-ALL の成人を対象とした第 II 相試験にも適用されました。 全体として、連続注入は、その後の急速な低下を伴うピーク血清レベルを回避するため、合理的な安全性を提供すると予想されます。

CC-1 による治療 (点滴) の期間の妥当性: 7 日間の治療期間が選択された理由は次のとおりです。

用量拡大段階では最大耐用量（MTD）は特定されず、患者は試験された最大用量を投与されることが予想されます。 より高い用量レベルでは、安全上の理由から、各サイクルの 1 日目と 2 日目に段階的投与を実施し、その後 5 日間にわたって目標用量 (決定される可能性のある最大試験用量) を適用しました。 これは、in vitro での PBMC 集団内の T 細胞の CD3 を介した活性化には、完全な活性化が達成されるまで 3 日かかるという我々の発表した観察に基づいています。 特に、これらのインビトロ分析では、高い抗体濃度（3μg/ml、したがって、研究患者で達成されるものよりも数桁多い）が利用されました。 以前の研究では、ヒト血清の存在が CD3 を介した T 細胞の活性化を低下させることも観察されました。 これらの理由から、さらに 2 日間 (つまり 2 日目から合計で 5 日間) 活性薬物レベルに曝露することで、最適な T 細胞活性化が確認される可能性があると結論付けています。

サイクルの長さの正当化:

21 日のサイクルの長さは、次の理由から選択されました。

マウスで計算された約 48 時間の半減期は、最初の 24 時間以内に指数関数的に減少するという単純な仮定に基づいています。 その後、血清濃度はより遅い速度で低下し、二相性の排泄が示された。 したがって、サイクル間隔の計算では、半減期を 48 時間と仮定しました。 CC-1 の適用が 8 日目に完了することを考慮すると、5 つの半減期 (10 日に等しい) のマージンは、全体で 18 日の間隔になります。 さらに、最大の T 細胞活性化を達成した後、さらに 3 日間にわたって活動の低下が観察されるという報告された調査結果に基づいて、安全上の理由から、治療終了 (EOT) 訪問が実施されるまで、さらに 3 日間を見込む予定です (18)。プラス 3 日間）、治療を繰り返す可能性があります。 特に、用量漸増コホートでは、新しい患者が次の用量レベルで治療できるようになる前に DSMB の承認が必要であり、追加の 7 日間を計算します。 したがって、治療の第 2 サイクルは同じ患者に 21 日目に適用できますが、新しい患者の治療は、均一性の理由から、一般に先行患者の 28 日目に最も早く実施されます。

追加のサイクル 追加の治療サイクルはリスクを増加させず、むしろ患者に利益をもたらすと想定されています。 したがって、陽性反応の場合、患者は最大5回の治療サイクルで治療を継続することができます。 これは、治療が効果的である場合に、患者が治療からより良い恩恵を受けることができるようにすることを目的としています。 前のサイクルでの CC-1 治療に対する肯定的な反応には、大幅な PSA 低下 (15 日目に測定した 1 日目の前治療と比較して >20% の低下) が含まれます (ただし、これに限定されません)。 追加のサイクルを取得するには、患者は次のサイクルの 6 ～ 8 日前に評価された最初の主要な適格基準を満たしている必要があります (心臓超音波検査、肺機能、ウイルス学、結核検査、CT/MRI 画像を除く)。 患者は、追加の CC-1 サイクルのインフォームド コンセント フォームに署名する必要があります。 CC-1治療の最初のサイクルについて記載したように、研究訪問および調査を実施する。 これには、安全性の報告と文書化に関するすべての義務が含まれます。 追加のサイクルでの CC-1 の投与量は、患者の最初のサイクルと同じです。 追加のサイクルの場合、最後の CC-1 サイクルの開始から 90 日後に安全フォローアップ (EOSf) 訪問の終了が延長されます。 定期的な画像検査は 90 日 (+/- 7 日) ごとに計画されています。

安全性フォローアップ（EOSf）が終了するまでの治療後のフォローアップ

治療サイクルの後、患者のフォローアップは次のように計画されています。

d21 (EOT) での最後の治療サイクルの最後の訪問の後、d 90 (± 7) (EOT から 69 日後) にフォローアップ訪問が計画されます。 治療サイクルが 1 回のみの場合、この来院がこの患者の EOSf になります。 この時点は、臨床診療とRECIST基準による評価に基づいて選択されました（副次評価項目を参照）。 この訪問では、包括的な精査が計画されています。 追加のサイクルの場合、EOSf 訪問は、最後の CC-1 サイクルの開始後 90 日まで延長されます。

EOSf 後から EOS までの追跡調査 EOSf 後、各患者は 90 日 (± 7) ごとに最大 1 年間追跡されます。 研究治療が早期に終了しない限り、EOSはEOSfの1年後の最後の訪問になります。

定期的な画像検査で患者の病気が進行していると報告された場合、治験責任医師は 28 ～ 42 日後に追加の来院を決定する場合があります。

最後のフォローアップ後の患者のケア 上記のように、研究に関連するすべての手順、治療、およびフォローアップ期間を終了した後、患者は日常的なケアの観点から追跡され、必要に応じて、主要な担当腫瘍学センターによって治療されます。 特に EOS での最後の評価の後であっても、治験責任医師は、特に安全性の問題に関して患者を追跡するためにあらゆる試みを行う必要があります。

推定タイムライン 募集期間は、観察された毒性に基づいて大幅に異なる可能性がありますが、2 年と予想され、全体の研究期間は 3.25 年と予想されます。 2019年第4四半期より患者募集開始