el anticuerpo biespecífico PSMAxCD3 CC-1 en pacientes con carcinoma de próstata resistente a la castración (PSMAxCD3)

Justificación del estudio con respecto a las poblaciones de pacientes y el fármaco de prueba

CRCP es una enfermedad maligna agresiva con mal pronóstico después del fracaso de las terapias establecidas. Cualquier fármaco empleado después del tratamiento de tercera línea se asocia con un beneficio clínico limitado. Por lo tanto, existe una gran necesidad médica de nuevos enfoques terapéuticos en esta población de pacientes. Si bien se han logrado avances en el campo de la inmunoterapia para otros tipos de tumores, no se han logrado avances relevantes en las opciones inmunoterapéuticas en el CPRC en los últimos años. El fundamento para el uso terapéutico de CC-1 se basa en su modo de acción propuesto como un bsAb diseñado específicamente para dirigir las células T a través de su parte de unión a CD3 hacia las células tumorales diana a través de su parte de unión a PSMA. Además, CC-1 también reacciona con los vasos tumorales de CRPC, lo que permite un modo dual de acción anticancerígena al atacar también el suministro de sangre del tumor y permitir una mejor afluencia de células efectoras inmunitarias. Debido a su capacidad única para redirigir las células T a través de CD3 para la lisis de células tumorales que expresan PSMA, CC-1 puede provocar la eliminación repetida de células diana por células T citotóxicas y una respuesta policlonal de células T CD4+ y CD8+ previamente cebadas. En comparación con otros inmunoterapéuticos que están siendo aprobados o en desarrollo actualmente (bsAbs con formatos alternativos como el bsAb blinatumomab autorizado u otros anticuerpos o células CART), se espera que CC-1 ofrezca las siguientes ventajas principales:

(i) Reducción de la activación de células T fuera del objetivo y, por lo tanto, reducción de los efectos secundarios debido a su formato optimizado (ii) La posibilidad de dirigir estrechamente la actividad contra el objetivo a través de la aplicación de anticuerpos controlados por nivel sérico que, a diferencia de las células CART, permite para la terminación de la actividad si lo desea.

Teniendo en cuenta el mal pronóstico de los pacientes con CRPC después de la terapia de tercera línea, el bsAb CC-1 es prometedor como una nueva opción de tratamiento de inmunoterapia para estos pacientes.

Justificación del estudio con respecto a los objetivos y el desarrollo posterior de CC-1 En estudios no clínicos, in vitro e in vivo, se evaluaron la prueba de concepto, los efectos farmacocinéticos y farmacocinéticos preliminares, así como la toxicología, tal como se describe en detalle en la sección IB 5. Sin embargo, debido a las diferencias entre los modelos animales y la situación humana, algunos aspectos deben evaluarse y caracterizarse más en humanos. Por ejemplo, la disposición del fármaco mediada por el objetivo (TMDD), un efecto que influye en gran medida en la vida media sérica de las moléculas de anticuerpos, particularmente en concentraciones bajas, no puede abordarse adecuadamente en ratones. Además, los primates no humanos (NHP) y los roedores tienen varias limitaciones como modelos predictivos para la evaluación de la toxicidad e inmunogenicidad de CC-1. La parte de unión a CD3 de CC-1 no reacciona de forma cruzada con CD3 de macacos y, por lo tanto, no es posible evaluar en estos NHP los efectos secundarios limitantes de la dosis. Del mismo modo, aunque CC-1 tiene reactividad cruzada con macaco-PSMA, la distribución de PSMA en macacos difiere significativamente de la de los humanos. Lo mismo ocurre con los roedores. Por lo tanto, se planea un primer estudio en humanos para CC-1 para superar estas limitaciones y caracterizar los efectos de CC-1 en humanos.

El ensayo de fase I planificado está diseñado para confirmar y explorar más la seguridad y tolerabilidad del PSMAxCD3 bsAb CC-1 en pacientes adultos con CRPC después de la terapia de tercera línea. El objetivo principal es la incidencia y la gravedad de los eventos adversos (AA) bajo el tratamiento con CC-1. Además, el ensayo tiene como objetivo ampliar la experiencia sobre farmacocinética, farmacodinámica y toxicología de CC-1 a partir de estudios no clínicos a la situación humana en relación con la farmacocinética, la eficacia esperada y la seguridad. Se hará hincapié en los siguientes aspectos/parámetros específicos:

• Farmacocinética y farmacodinámica de CC-1 en humanos
• Inmunogenicidad de CC-1 en humanos basada tanto en número absoluto como en porcentaje de sujetos que desarrollan anticuerpos humanos antihumanos (HAHA).
• Cambios absolutos desde el inicio en el marcador tumoral (PSA)
• Cambios absolutos desde el inicio en los parámetros de laboratorio
• Cambio en las citocinas desde el inicio
• Evaluación de la tasa de respuesta por ReCist en imágenes de rutina
• Supervivencia global y libre de progresión

Justificación para el bloqueo preventivo de IL-6R por Tocilizumab prevenir el desarrollo de CRS en primer lugar que tratar CRS una vez que ha surgido. Esta estrategia promete aumentar la seguridad de los pacientes del estudio y la realización oportuna del estudio.

Al comenzar el tratamiento del estudio con CC-1 directamente con tocilizumab profiláctico, todos los pacientes del estudio se beneficiarán de la ventaja esperada de esta combinación con respecto a la seguridad y pueden ser tratados con dosis suficientemente altas de CC-1 para alcanzar niveles de dosis lo suficientemente altos para, con suerte, resultar en efectos de eficacia. La justificación para el bloqueo preventivo de IL-6R mediante el tratamiento con tocilizumab se basa en i. La eficacia y seguridad firmemente establecidas de tocilizumab para el tratamiento de CRS ii. Falta de evidencia clara de un mayor crecimiento tumoral como posible inconveniente del bloqueo de IL-6R iii. Observaciones de que la actividad de IL-6, si bien es responsable de las secuelas indeseables de CRS, parece no ser necesaria para la actividad terapéutica de CC-1 CRS que fue inducida por la terapia con el bsAb aprobado blinatumomab se informó que se trató con éxito con tocilizumab. Lo que es más importante, a pesar de la rápida desaparición de los síntomas clínicos del SRC, se mantuvo la actividad terapéutica del bsAb blinatumomab. Además, el tocilizumab también se utilizó en el estudio FIH muy reciente con el anticuerpo REGN1917 (CD20xCD3) (Bannerji et al., 2018). Nuestros propios estudios no clínicos demuestran que tocilizumab no afecta la actividad terapéutica de CC-1, ni in vitro ni in vivo. Esto contrasta con los esteroides que actualmente se recomiendan y se utilizan como tratamiento previo y concomitante para prevenir el SRC durante el tratamiento con blinatumomab. Debido al mecanismo de acción de tocilizumab, existe un riesgo teórico de desarrollo o progresión tumoral debido a la modulación inmunitaria. Sin embargo, sobre la base de la literatura actual derivada de grandes estudios realizados en Japón, EE. UU. y Europa, no hay evidencia de un aumento del riesgo de tumores tras la aplicación de tocilizumab. Solo un estudio japonés describió un riesgo mínimamente mayor de desarrollo de linfoma de novo. Sin embargo, esto no pudo ser confirmado en ningún otro estudio. Especialmente para el cáncer de próstata, no hay evidencia de una mayor tasa de incidencia. Además, tocilizumab se está investigando actualmente en varios estudios de Fase I/II para el tratamiento de neoplasias sólidas y hematológicas sin evidencia disponible de una influencia en la fisiopatología tumoral. En base a estos hallazgos, no se esperan efectos negativos relevantes de tocilizumab sobre la eficacia y seguridad de CC-1.

Duración y calendario del ensayo Un ciclo de tratamiento consta de 21 días, que comprende 7 días (días 1 a 7) de aplicación de CC-1 como infusión continua, seguido de un período sin tratamiento con un control más estricto de la seguridad. Se espera que la duración del ensayo para cada paciente sea de al menos 3 meses, incluido el primer ciclo de tratamiento de 21 días y un seguimiento de seguridad el día 90 (fin del estudio, EOSf). A partir de entonces, se realiza un seguimiento de supervivencia continuo cada tres meses durante un año después de la EOSf. En caso de beneficio clínico, el período de tratamiento puede ser más largo.

Período de selección, inscripción y línea base El período de selección es parte del estudio y comienza 14 días antes del primer tratamiento. El paciente es informado sobre el estudio por el investigador y tiene que firmar el consentimiento informado. A continuación, se realizan más medidas y análisis para comprobar si el paciente cumple todos los criterios de inclusión/exclusión. Si un paciente cumple con todos los criterios, se le inscribe en el estudio. Si no cumple con todos los criterios, no se inscribe pero se documenta como una falla en la evaluación.

Los valores de referencia son los siguientes:

• Las imágenes de rutina y el análisis de HAHA se evalúan en el período de selección (hasta el día -14).
• Los valores basales de Calidad de Vida se evalúan en el periodo de cribado (hasta el día -14)
• Los valores de referencia de PSA, citoquinas, farmacocinética y biopsia líquida se toman directamente antes del inicio de la infusión de CC-1 (el día 1)
• Los valores de referencia para la hematología y la química sanguínea, así como los parámetros de coagulación, se toman directamente antes del inicio de la infusión de CC-1 (el día 1)
• La línea de base para los signos y síntomas de la enfermedad, así como los signos vitales (para la evaluación de CRS) se documentan directamente antes del inicio de la infusión de CC-1 (el día 1)

Ciclo de tratamiento Cada ciclo de tratamiento de un paciente individual es de 21 (±2) días. Cada ciclo comprende un período de tratamiento (d1-7) con una infusión continua (diaria) de CC-1 después de la aplicación preventiva de tocilizumab y un período sin infusión (d8-21). Mientras que para los días 1 a 9 los pacientes están hospitalizados y monitoreados de cerca, los días 10 a 21 están planificados como un período ambulatorio con autocontrol ambulatorio y visitas al hospital en los días 15 y 21 (EOT). El alta del paciente está prevista para el día 9 pero dependiendo del estado del paciente. A discreción del médico, el paciente también puede ser dado de alta el día 10 (o más tarde). Justificación de la infusión continua La infusión continua se ha utilizado en varios estudios de fase I/II con bsAb blinatumomab: En un estudio de fase I/II en niños con LLA resistente al tratamiento, blinatumomab se aplicó como 24 infusiones continuas durante 4 semanas. También se aplicó una infusión continua de 24 h de blinatumomab en las primeras investigaciones en adultos (NCT00274742), así como en un estudio de fase II en adultos con LLA-B refractaria. En general, se espera que la infusión continua proporcione una seguridad razonable debido a que se evitan los niveles séricos máximos con la subsiguiente disminución rápida.

Justificación de la duración del tratamiento (infusión) con CC-1: Se eligió una duración del tratamiento de 7 días por las siguientes razones:

Se espera que no se identifique una dosis máxima tolerada (MTD) en la fase de expansión de la dosis y que los pacientes reciban la dosis máxima probada. A niveles de dosis más altos, por razones de seguridad, implementamos la dosificación escalonada en el día 1 y el día 2 de cada ciclo seguido de la aplicación de la dosis objetivo (por determinar, la dosis máxima probada posible) durante 5 días. Esto se basa en nuestras observaciones publicadas de que la activación de células T mediada por CD3 dentro de poblaciones de PBMC in vitro requiere 3 días hasta que se logra la activación completa. En particular, en estos análisis in vitro se utilizaron altas concentraciones de anticuerpos (3 μg/ml y, por lo tanto, varios órdenes de magnitud más que las que se lograrán en los pacientes de nuestro estudio). También se observó en un estudio previo que la presencia de suero humano reduce la activación de células T mediada por CD3. Por estas razones, concluimos que la exposición a niveles de fármaco activo durante 2 días adicionales (y, por lo tanto, 5 días en total después del día 2) puede determinar la activación óptima de las células T.

Justificación de la duración del ciclo:

Se eligió una duración del ciclo de 21 días por las siguientes razones:

La vida media calculada en ratones de aproximadamente 48 horas se basa en la suposición simplificada de una disminución exponencial dentro de las primeras 24 horas. Posteriormente, la concentración sérica disminuyó a un ritmo más lento, lo que indica una eliminación bifásica. Por lo tanto, para el cálculo del intervalo del ciclo asumimos una vida media de 48 h. Teniendo en cuenta que la aplicación de CC-1 se completa el día 8, un margen de 5 vidas medias (que equivalen a 10 días) da como resultado un intervalo total de 18 días. Además, en base a nuestros hallazgos informados de que después de lograr la activación máxima de las células T se observa una disminución de la actividad durante 3 días más, por razones de seguridad planeamos permitir 3 días adicionales hasta que se realice la visita de finalización del tratamiento (EOT) (18 más 3 días) y el tratamiento puede potencialmente repetirse. En particular, en la cohorte de aumento de dosis, se requiere la aprobación del DSMB antes de que un nuevo paciente pueda ser tratado con el siguiente nivel de dosis, para lo cual calculamos 7 días adicionales. Así, se puede aplicar un segundo ciclo de tratamiento el día 21 al mismo paciente, pero el tratamiento de nuevos pacientes, por motivos de uniformidad, se realiza generalmente el día 28 del paciente anterior como muy pronto.

Ciclos adicionales Se supone que los ciclos de tratamiento adicionales no aumentan el riesgo sino que más bien beneficiarían a los pacientes. Por lo tanto, en caso de respuesta positiva, el paciente puede continuar el tratamiento con hasta 5 ciclos de tratamiento más. Esto tiene por objeto permitir que los pacientes se beneficien mejor de la terapia en caso de que sea eficaz. La respuesta positiva al tratamiento con CC-1 en el ciclo anterior comprende (pero no se limita a) una caída sustancial del PSA (>20 % de reducción en comparación con el pretratamiento del día 1 según lo determinado el día 15). Para obtener ciclos adicionales, los pacientes aún deben cumplir con los criterios de elegibilidad clave iniciales evaluados entre 6 y 8 días antes del próximo ciclo (excluyendo ultrasonido cardíaco, función pulmonar, virología, prueba de tuberculosis, imágenes de CT/MRI). Los pacientes deben firmar el formulario de consentimiento informado para ciclos adicionales de CC-1. Las visitas de estudio y las investigaciones se realizan como se describe para el primer ciclo de tratamiento con CC-1. Esto incluye todas las obligaciones relativas a la documentación y los informes de seguridad. La dosis de CC-1 en ciclos adicionales es la misma que en el primer ciclo del paciente. En caso de ciclos adicionales, la visita de seguimiento de fin de seguridad (EOSf) se prolonga hasta 90 días después del inicio del último ciclo de CC-1. Las imágenes de rutina se planifican cada 90 días (+/- 7 días).

Seguimiento posterior al tratamiento hasta el final del seguimiento de seguridad (EOSf)

Después del (los) ciclo (s) de tratamiento, el seguimiento de los pacientes se planifica de la siguiente manera:

Después de la última visita del último ciclo de tratamiento en el día 21 (EOT), se planifica una visita de seguimiento en el día 90 (± 7) (69 días después del EOT). En el caso de un solo ciclo de tratamiento, esta visita es la EOSf para este paciente. Este punto temporal se eligió en base a la práctica clínica y la evaluación según los criterios RECIST (ver criterios de valoración secundarios). Se planea un estudio completo en esta visita. En caso de ciclos adicionales, la visita EOSf se prolonga a 90 días después del inicio del último ciclo CC-1.

Seguimiento después de la EOSf hasta la EOS Después de la EOSf, se realiza un seguimiento de cada paciente cada 90 días (± 7) durante un máximo de 1 año. EOS será la última visita un año después de EOSf, a menos que el tratamiento del estudio finalice antes.

En caso de que se informe que el paciente tiene enfermedad progresiva en las imágenes de rutina, el investigador puede decidir realizar una visita adicional 28-42 días después.

Atención del paciente después del último seguimiento Después de finalizar todos los procedimientos, la terapia y el período de seguimiento relevantes para el estudio como se describe anteriormente, el centro de oncología responsable principal realiza el seguimiento del paciente en términos de atención de rutina y, si es necesario, lo trata. El investigador debe hacer cualquier intento de seguir al paciente en particular con respecto a cualquier problema de seguridad, incluso después de la última evaluación en EOS.

Plazos estimados El período de reclutamiento puede variar sustancialmente en función de las toxicidades observadas, pero se espera que sea de 2 años y se prevé una duración total del estudio de 3,25 años. El reclutamiento de pacientes comienza en el cuarto trimestre de 2019