l'anticorpo bispecifico PSMAxCD3 CC-1 in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (PSMAxCD3)

Logica dello studio per quanto riguarda le popolazioni di pazienti e il farmaco testato

CRCP è una malattia maligna aggressiva con prognosi infausta dopo il fallimento delle terapie stabilite. Qualsiasi farmaco impiegato dopo il trattamento di terza linea è associato solo a un beneficio clinico limitato. Pertanto, vi è un'elevata necessità medica di nuovi approcci terapeutici in questa popolazione di pazienti. Sebbene siano stati compiuti progressi nel campo dell'immunoterapia per altri tipi di tumore, negli ultimi anni non sono stati compiuti progressi rilevanti nelle opzioni immunoterapeutiche nella CRPC. La logica per l'uso terapeutico di CC-1 si basa sulla sua modalità di azione proposta come bsAb specificamente progettata per dirigere le cellule T attraverso la sua parte legante CD3 verso le cellule bersaglio tumorali attraverso la sua parte legante PSMA. Inoltre, CC-1 reagisce anche con i vasi tumorali di CRPC consentendo così una duplice modalità di azione antitumorale attaccando anche l'afflusso di sangue del tumore e consentendo un migliore afflusso di cellule effettrici immunitarie. Grazie alla sua capacità unica di reindirizzare le cellule T tramite CD3 per la lisi delle cellule tumorali che esprimono PSMA, CC-1 può provocare l'eliminazione ripetuta delle cellule bersaglio da parte delle cellule T citotossiche e una risposta policlonale delle cellule T CD4+ e CD8+ precedentemente innescate. Rispetto ad altri immunoterapici attualmente approvati o in fase di sviluppo (bsAbs con formati alternativi come il bsAb blinatumomab autorizzato o altri anticorpi o cellule CART), si prevede che CC-1 offra i seguenti vantaggi principali:

(i) Riduzione dell'attivazione delle cellule T fuori bersaglio e quindi riduzione degli effetti collaterali grazie al suo formato ottimizzato (ii) La possibilità di controllare strettamente l'attività anti-target tramite l'applicazione di anticorpi controllati a livello sierico che, a differenza delle cellule CART, consente per la cessazione dell'attività se lo si desidera.

Sullo sfondo della prognosi sfavorevole dei pazienti con CRPC dopo la terapia di terza linea, il bsAb CC-1 è promettente come nuova opzione terapeutica dell'immunoterapia per questi pazienti.

Razionale dello studio per quanto riguarda gli obiettivi e l'ulteriore sviluppo di CC-1 In studi non clinici, in vitro e in vivo, la prova del concetto, gli effetti PK e PK/PD preliminari nonché la tossicologia sono stati valutati come descritto in dettaglio nella sezione IB, 5. Tuttavia, a causa delle differenze tra i modelli animali e la situazione umana, alcuni aspetti devono essere valutati e ulteriormente caratterizzati nell'uomo. Ad esempio, la disposizione del farmaco mediata dal bersaglio (TMDD), un effetto che influenza ampiamente l'emivita sierica delle molecole anticorpali, in particolare a basse concentrazioni, non può essere adeguatamente affrontata nei topi. Inoltre, primati non umani (NHP) e roditori hanno diverse limitazioni come modelli predittivi per la valutazione della tossicità e dell'immunogenicità di CC-1. La parte legante CD3 di CC-1 non reagisce in modo incrociato con CD3 di macachi e quindi non è possibile valutare in questi NHP effetti collaterali limitanti la dose. Allo stesso modo, sebbene CC-1 sia cross-reattivo con il macaco-PSMA, la distribuzione del PSMA nei macachi differisce significativamente da quella negli esseri umani. Lo stesso vale per i roditori. Pertanto, è previsto uno studio First in Human per CC-1 per superare queste limitazioni e per caratterizzare gli effetti di CC-1 negli esseri umani.

Lo studio di fase I pianificato è progettato per confermare ed esplorare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità del PSMAxCD3 bsAb CC-1 in pazienti adulti con CRPC dopo la terapia di terza linea. L'obiettivo primario è l'incidenza e la gravità degli eventi avversi (EA) in terapia con CC-1. Inoltre, lo studio mira ad ampliare l'esperienza sulla farmacocinetica, farmacodinamica e tossicologia del CC-1 dagli studi non clinici alla situazione umana in relazione alla farmacocinetica, all'efficacia attesa e alla sicurezza. Un focus sarà sui seguenti aspetti/parametri specifici:

• Farmacocinetica e farmacodinamica di CC-1 nell'uomo
• Immunogenicità del CC-1 nell'uomo in base sia al numero assoluto che alla percentuale di soggetti che sviluppano anticorpi umani antiumani (HAHA).
• Variazioni assolute rispetto al basale del marcatore tumorale (PSA)
• Variazioni assolute rispetto al basale nei parametri di laboratorio
• Variazione delle citochine rispetto al basale
• Valutazione del tasso di risposta da parte di ReCist sull'imaging di routine
• Sopravvivenza globale e libera da progressione

Il razionale per il blocco preventivo di IL-6R da parte di Tocilizumab previene lo sviluppo di CRS in primo luogo piuttosto che trattare la CRS una volta che si è manifestata. Questa strategia promette di aumentare la sicurezza dei pazienti dello studio e la conduzione tempestiva dello studio.

Iniziando il trattamento in studio con CC-1 direttamente con tocilizumab profilattico, tutti i pazienti dello studio beneficeranno del vantaggio atteso di questa combinazione per quanto riguarda la sicurezza e potranno essere trattati con dosi sufficientemente elevate di CC-1 per raggiungere livelli di dose sufficientemente elevati da sperare si traducono in effetti di efficacia. Il razionale per il blocco preventivo di IL-6R mediante trattamento con tocilizumab si basa su i. L'efficienza e la sicurezza consolidate di tocilizumab per il trattamento della CRS ii. Mancanza di una chiara evidenza di un aumento della crescita tumorale come potenziale svantaggio del blocco dell'IL-6R iii. Le osservazioni secondo cui l'attività dell'IL-6, pur essendo responsabile delle sequele indesiderabili della CRS, non sembra essere necessaria per l'attività terapeutica della CC-1 CRS indotta dalla terapia con bsAb approvato blinatumomab è stata segnalata come trattata con successo da tocilizumab. Soprattutto, nonostante la rapida scomparsa dei sintomi clinici della CRS, l'attività terapeutica del bsAb blinatumomab è stata mantenuta. Inoltre, il tocilizumab è stato utilizzato anche nel recentissimo studio FIH con l'anticorpo REGN1917 (CD20xCD3) (Bannerji et al., 2018). I nostri studi non clinici dimostrano che tocilizumab non compromette l'attività terapeutica di CC-1, né in vitro né in vivo. Ciò è in contrasto con gli steroidi che sono attualmente raccomandati e utilizzati come trattamento pre e concomitante per prevenire la CRS durante la terapia con blinatumomab. A causa del meccanismo d'azione di tocilizumab, esiste un rischio teorico di sviluppo tumorale o progressione tumorale dovuto alla modulazione immunitaria. Sulla base dell'attuale letteratura derivata da ampi studi condotti in Giappone, Stati Uniti ed Europa, tuttavia, non vi è evidenza di un aumento del rischio tumorale in seguito all'applicazione di tocilizumab. Solo uno studio giapponese ha descritto un minimo aumento del rischio di sviluppo di un linfoma de novo. Tuttavia, questo non può essere confermato in nessun altro studio. Soprattutto per il cancro alla prostata, non ci sono prove di un aumento del tasso di incidenza. Inoltre, tocilizumab è attualmente oggetto di studio in diversi studi di Fase I/II per il trattamento di neoplasie solide ed ematologiche senza prove disponibili di un'influenza sulla fisiopatologia tumorale. Sulla base di questi risultati, non sono attesi effetti negativi rilevanti di tocilizumab sull'efficacia e sulla sicurezza di CC-1.

Durata e programma della prova Un ciclo di trattamento consiste in 21 giorni, comprendenti 7 giorni (d1-7) di applicazione di CC-1 come infusione continua, seguiti da un periodo senza trattamento con ulteriore stretto monitoraggio per la sicurezza. La durata della sperimentazione per ciascun paziente dovrebbe essere di almeno 3 mesi, compreso il primo ciclo di trattamento di 21 giorni e un follow-up di sicurezza al giorno 90 (fine dello studio, EOSf). Successivamente, viene condotto un follow-up di sopravvivenza continuo ogni tre mesi per un anno dopo EOSf. In caso di beneficio clinico, il periodo di trattamento può essere più lungo.

Periodo di screening, arruolamento e baseline Il periodo di screening fa parte dello studio e inizia 14 giorni prima del primo trattamento. Il paziente viene informato dello studio dallo sperimentatore e deve firmare il consenso informato. Di seguito vengono eseguite ulteriori misurazioni e analisi per verificare se il paziente soddisfa tutti i criteri di inclusione/esclusione. Se un paziente soddisfa tutti i criteri, viene arruolato nello studio. Se non soddisfa tutti i criteri, non viene iscritto ma documentato come fallimento dello screening.

I valori di riferimento sono i seguenti:

• L'imaging di routine e l'analisi di HAHA sono entrambi valutati nel periodo di screening (fino al giorno -14).
• I valori basali per la qualità della vita sono valutati nel periodo di screening (fino al giorno -14)
• I valori basali per PSA, citochine, farmacocinetica e biopsia liquida vengono rilevati direttamente prima dell'inizio dell'infusione di CC-1 (il giorno 1)
• I valori basali per l'ematologia e la chimica del sangue, nonché i parametri della coagulazione vengono rilevati direttamente prima dell'inizio dell'infusione di CC-1 (il giorno 1)
• I valori basali per i segni e i sintomi della malattia così come i segni vitali (per la valutazione della CRS) sono documentati direttamente prima dell'inizio dell'infusione di CC-1 (il giorno 1)

Ciclo di trattamento Ogni ciclo di trattamento di un singolo paziente è di 21 (±2) giorni. Ogni ciclo comprende un periodo di trattamento (d1-7) con un'infusione continua (giornaliera) di CC-1 dopo l'applicazione preventiva di tocilizumab e un periodo senza infusione (d8-21). Mentre per il giorno 1-9 i pazienti sono ricoverati e monitorati attentamente, il giorno 10-21 è previsto come periodo ambulatoriale con automonitoraggio ambulatoriale e visite in ospedale al giorno 15 e al giorno 21 (EOT). La dimissione del paziente è prevista al giorno 9, ma a seconda delle condizioni del paziente. A discrezione del medico, il paziente può essere dimesso anche in decima giornata (o oltre). Giustificazione dell'infusione continua L'infusione continua è stata utilizzata in diversi studi di fase I/II con bsAb blinatumomab: In uno studio di fase I/II su bambini con LLA refrattaria, blinatumomab è stato applicato come infusione continua 24 per 4 settimane. Un'infusione continua di 24 ore di blinatumomab è stata applicata anche nelle prime indagini negli adulti (NCT00274742) e in uno studio di fase II negli adulti con B-ALL refrattaria. Nel complesso, si prevede che l'infusione continua fornisca una ragionevole sicurezza grazie all'evitamento dei livelli sierici di picco con conseguente rapido declino.

Giustificazione della durata del trattamento (infusione) con CC-1: è stata scelta una durata del trattamento di 7 giorni per i seguenti motivi:

Si prevede che nella fase di espansione della dose non venga identificata alcuna dose massima tollerata (MTD) e che i pazienti ricevano la dose massima testata. A livelli di dose più elevati, per motivi di sicurezza abbiamo implementato il dosaggio graduale il giorno 1 e il giorno 2 di ogni ciclo seguito dall'applicazione della dose target (da determinare, possibile dose massima testata) per 5 giorni. Ciò si basa sulle nostre osservazioni pubblicate secondo cui l'attivazione mediata da CD3 delle cellule T all'interno delle popolazioni PBMC in vitro richiede 3 giorni fino al raggiungimento della piena attivazione. In particolare, in queste analisi in vitro sono state utilizzate elevate concentrazioni di anticorpi (3μg/ml e quindi diversi ordini di grandezza in più rispetto a quelle che saranno raggiunte nei nostri pazienti dello studio). È stato anche osservato in uno studio precedente che la presenza di siero umano riduce l'attivazione delle cellule T mediate da CD3. Per questi motivi, concludiamo che l'esposizione a livelli di farmaco attivo per ulteriori 2 giorni (e quindi 5 giorni in totale dopo il giorno 2) può accertare l'attivazione ottimale delle cellule T.

Giustificazione della durata del ciclo:

È stata scelta una durata del ciclo di 21 giorni per i seguenti motivi:

L'emivita calcolata nei topi di circa 48 ore si basa sull'ipotesi semplificata di un declino esponenziale entro le prime 24 ore. Successivamente la concentrazione sierica è diminuita a un ritmo più lento indicando un'eliminazione bifasica. Per il calcolo dell'intervallo del ciclo abbiamo quindi ipotizzato un tempo di dimezzamento di 48 ore. Considerando che l'applicazione di CC-1 viene completata il giorno 8, un margine di 5 emivite (pari a 10 giorni) si traduce in un intervallo complessivo di 18 giorni. Inoltre, sulla base dei nostri risultati riportati che dopo aver raggiunto la massima attivazione delle cellule T si osserva un declino dell'attività in altri 3 giorni, per motivi di sicurezza prevediamo di consentire altri 3 giorni prima che venga condotta la visita di fine trattamento (EOT) (18 più 3 giorni) e il trattamento può potenzialmente essere ripetuto. In particolare, nella coorte di aumento della dose, è necessaria l'approvazione del DSMB prima che un nuovo paziente possa essere trattato con il livello di dose successivo, per il quale calcoliamo altri 7 giorni. Pertanto, un secondo ciclo di trattamento può essere applicato al giorno 21 allo stesso paziente, ma il trattamento di nuovi pazienti, per motivi di uniformità, è generalmente condotto al giorno 28 del paziente precedente al più presto.

Cicli aggiuntivi Si presuppone che cicli di trattamento aggiuntivi non aumentino il rischio, ma piuttosto avvantaggino i pazienti. Pertanto, in caso di risposta positiva, al paziente è consentito continuare il trattamento fino a un massimo di 5 ulteriori cicli di trattamento. Questo ha lo scopo di consentire ai pazienti di beneficiare meglio della terapia nel caso in cui sia efficace. La risposta positiva al trattamento con CC-1 nel ciclo precedente comprende (ma non è limitata a) un sostanziale calo del PSA (riduzione >20% rispetto al giorno 1 di pretrattamento come determinato il giorno 15). Per ottenere cicli aggiuntivi, i pazienti devono comunque soddisfare i criteri di ammissibilità chiave iniziali valutati tra 6-8 giorni prima del ciclo successivo (esclusi ecografia cardiaca, funzionalità polmonare, virologia, test della tubercolosi, imaging TC/MRI). I pazienti sono tenuti a firmare il modulo di consenso informato per ulteriori cicli CC-1. Le visite di studio e le indagini vengono eseguite come descritto per il primo ciclo di trattamento CC-1. Ciò include tutti gli obblighi di segnalazione e documentazione sulla sicurezza. La dose di CC-1 nei cicli aggiuntivi è la stessa del primo ciclo del paziente. In caso di cicli aggiuntivi, la visita di fine follow-up di sicurezza (EOSf) è prolungata a 90 giorni dopo l'inizio dell'ultimo ciclo CC-1. L'imaging di routine è pianificato ogni 90 giorni (+/- 7 giorni).

Follow-up post-trattamento fino alla fine del follow-up di sicurezza (EOSf)

Dopo il/i ciclo/i di trattamento, il follow-up dei pazienti è pianificato come segue:

Dopo l'ultima visita dell'ultimo ciclo di trattamento al d21 (EOT), è prevista una visita di follow-up al d 90 (± 7) (69 giorni dopo EOT). In caso di un solo ciclo di trattamento, questa visita è la EOSf per questo paziente. Questo punto temporale è stato scelto sulla base della pratica clinica e della valutazione secondo i criteri RECIST (vedere endpoint secondari). In questa visita è previsto un workup completo. In caso di cicli aggiuntivi, la visita EOSf viene prolungata a 90 giorni dall'inizio dell'ultimo ciclo CC-1.

Follow-up dopo EOSf fino a EOS Dopo EOSf, ogni paziente viene seguito ogni 90 giorni (± 7) fino a un anno. EOS sarà l'ultima visita un anno dopo EOSf, a meno che il trattamento in studio non venga interrotto prima.

Nel caso in cui al paziente venga segnalata una progressione della malattia all'imaging di routine, lo sperimentatore può decidere di eseguire una visita aggiuntiva 28-42 giorni dopo.

Cura del paziente dopo l'ultimo follow-up Dopo aver terminato tutte le procedure rilevanti per lo studio, la terapia e il periodo di follow-up come descritto sopra, il paziente viene seguito in termini di cure di routine e curato, se necessario, dal centro oncologico responsabile primario. Lo sperimentatore dovrebbe tentare di seguire il paziente in particolare per quanto riguarda eventuali problemi di sicurezza anche dopo l'ultima valutazione presso EOS.

Tempistiche stimate Il periodo di reclutamento può variare sostanzialmente in base alle tossicità osservate, ma dovrebbe essere di 2 anni e si prevede una durata complessiva dello studio di 3,25 anni. Il reclutamento dei pazienti inizia nel quarto trimestre del 2019