Anticorpo Biespecífico PSMAxCD3 CC-1 em Pacientes com Carcinoma de Próstata Resistente à Castração (PSMAxCD3)

Justificativa do estudo em relação às populações de pacientes e drogas de teste

CRCP é uma doença maligna agressiva com mau prognóstico após falha das terapias estabelecidas. Qualquer medicamento empregado após o tratamento de terceira linha está associado apenas a um benefício clínico limitado. Portanto, há uma grande necessidade médica de novas abordagens terapêuticas nessa população de pacientes. Embora tenha havido progresso no campo da imunoterapia para outros tipos de tumor, nenhum progresso relevante nas opções imunoterapêuticas em CRPC foi alcançado nos últimos anos. A justificativa para o uso terapêutico de CC-1 é baseada em seu modo de ação proposto como um bsAb sendo especificamente projetado para direcionar células T por meio de sua parte de ligação a CD3 para células-alvo tumorais por meio de sua parte de ligação a PSMA. Além disso, o CC-1 também reage com os vasos tumorais do CRPC, permitindo assim um modo duplo de ação anticancerígena, atacando também o suprimento sanguíneo do tumor e permitindo um influxo melhorado de células efetoras imunes. Devido à sua capacidade única de redirecionar células T via CD3 para lise de células tumorais que expressam PSMA, CC-1 pode provocar eliminação repetida de células-alvo por células T citotóxicas e uma resposta policlonal de células T CD4+ e CD8+ previamente preparadas. Em comparação com outros imunoterapêuticos atualmente aprovados ou em desenvolvimento (bsAbs com formatos alternativos como o bsAb blinatumomab autorizado ou outros anticorpos ou células CART), espera-se que o CC-1 ofereça as seguintes vantagens principais:

(i) Redução da ativação de células T fora do alvo e, portanto, redução de efeitos colaterais devido ao seu formato otimizado (ii) A possibilidade de direcionar fortemente a atividade anti-alvo por meio da aplicação de anticorpos controlados pelo nível sérico que, em contraste com as células CART, permite para encerramento da atividade, se desejado.

No contexto do mau prognóstico de pacientes com CRPC após terapia de terceira linha, o bsAb CC-1 é promissor como uma nova opção de tratamento de imunoterapia para esses pacientes.

Justificativa do estudo com relação aos objetivos e desenvolvimento adicional de CC-1 Em estudos não clínicos, in vitro e in vivo, a prova de conceito, os efeitos PK preliminares e PK/PD, bem como a toxicologia, foram avaliados conforme descrito em detalhes na seção IB 5. No entanto, devido às diferenças entre os modelos animais e a situação humana, alguns aspectos devem ser avaliados e melhor caracterizados em humanos. Por exemplo, a disposição de drogas mediada pelo alvo (TMDD), um efeito que influencia amplamente a meia-vida sérica de moléculas de anticorpo, particularmente em baixas concentrações, não pode ser abordada adequadamente em camundongos. Além disso, primatas não humanos (NHP) e roedores têm várias limitações como modelos preditivos para avaliação de toxicidade e imunogenicidade de CC-1. A parte de ligação de CD3 de CC-1 não reage de forma cruzada com CD3 de macacos e, portanto, não é possível avaliar nesses NHPs efeitos colaterais limitantes de dose. Da mesma forma, embora CC-1 tenha reação cruzada com PSMA de macaco, a distribuição de PSMA em macacos difere significativamente daquela em humanos. O mesmo vale para roedores. Portanto, um estudo First in Human está planejado para o CC-1 para superar essas limitações e caracterizar os efeitos do CC-1 em humanos.

O ensaio planejado de fase I foi desenvolvido para confirmar e explorar ainda mais a segurança e a tolerabilidade do PSMAxCD3 bsAb CC-1 em pacientes adultos com CRPC após terapia de terceira linha. O objetivo primário é a incidência e a gravidade dos eventos adversos (EAs) sob terapia com CC-1. Além disso, o ensaio visa expandir a experiência em farmacocinética, farmacodinâmica e toxicologia de CC-1 de estudos não clínicos para a situação humana em relação à farmacocinética, eficácia esperada e segurança. O foco será nos seguintes aspectos/parâmetros específicos:

• Farmacocinética e farmacodinâmica de CC-1 em humanos
• Imunogenicidade de CC-1 em humanos com base em absoluto (número e porcentagem de indivíduos que desenvolvem anticorpo anti-humano humano (HAHA).
• Alterações absolutas desde a linha de base no marcador tumoral (PSA)
• Alterações absolutas desde a linha de base nos parâmetros laboratoriais
• Alteração nas citocinas desde a linha de base
• Avaliação da taxa de resposta pelo ReCist em exames de imagem de rotina
• Sobrevida global e livre de progressão

A justificativa para o bloqueio preemptivo de IL-6R por Tocilizumabe evita o desenvolvimento de SRC em primeiro lugar do que tratar a SRC uma vez que ela tenha surgido. Essa estratégia promete aumentar a segurança dos pacientes do estudo e a condução oportuna do estudo.

Ao iniciar o tratamento do estudo com CC-1 diretamente com tocilizumabe profilático, todos os pacientes do estudo se beneficiarão da vantagem esperada dessa combinação em relação à segurança e poderão ser tratados com doses suficientemente altas de CC-1 para atingir níveis de dose altos o suficiente para, esperançosamente, resultam em efeitos de eficácia. A justificativa para o bloqueio preventivo de IL-6R pelo tratamento com tocilizumabe é baseada em i. A eficiência e segurança firmemente estabelecidas do tocilizumabe para o tratamento da SRC ii. Ausência de evidências claras de aumento do crescimento do tumor como possível desvantagem do bloqueio de IL-6R iii. Observações de que a atividade da IL-6, embora seja responsável pelas sequelas indesejáveis ​​da SRC, parece não ser necessária para a atividade terapêutica da SRC CC-1 induzida pela terapia com o bsAb aprovado blinatumomabe foi relatada como sendo tratada com sucesso pelo tocilizumabe. Mais importante ainda, apesar do rápido desaparecimento dos sintomas clínicos da SRC, a atividade terapêutica do bsAb blinatumomab foi mantida. Além disso, o tocilizumabe também foi usado no estudo FIH muito recente com o anticorpo REGN1917 (CD20xCD3) (Bannerji et al., 2018). Nossos próprios estudos não clínicos demonstram que o tocilizumabe não prejudica a atividade terapêutica do CC-1, nem in vitro nem in vivo. Isso contrasta com os esteróides que são atualmente recomendados e usados ​​como tratamento pré e concomitante para prevenir a SRC durante a terapia com blinatumomabe. Devido ao mecanismo de ação do tocilizumabe, existe um risco teórico de desenvolvimento ou progressão tumoral devido à modulação imune. Com base na literatura atual derivada de grandes estudos realizados no Japão, EUA e Europa, no entanto, não há evidência de aumento do risco de tumor após a aplicação de tocilizumabe. Apenas um estudo japonês descreveu um risco minimamente aumentado de desenvolvimento de linfoma de novo. No entanto, isso não pôde ser confirmado em nenhum outro estudo. Especialmente para o câncer de próstata, não há evidências de aumento da taxa de incidência. Além disso, o tocilizumabe está atualmente sendo investigado em vários estudos de Fase I/II para o tratamento de neoplasias sólidas e hematológicas sem evidência disponível para uma influência na fisiopatologia do tumor. Com base nesses achados, não são esperados efeitos negativos relevantes do tocilizumabe na eficácia e segurança do CC-1.

Duração e Programação do Teste Um ciclo de tratamento consiste em 21 dias, compreendendo 7 dias (d1-7) de aplicação de CC-1 como infusão contínua, seguido por um período sem tratamento com monitoramento adicional de segurança. Espera-se que a duração do estudo para cada paciente seja de pelo menos 3 meses, incluindo o primeiro ciclo de tratamento de 21 dias e um acompanhamento de segurança no dia 90 (final do estudo, EOSf). A partir daí, um acompanhamento contínuo de sobrevida a cada três meses é realizado por um ano após a EOSf. Em caso de benefício clínico, o período de tratamento pode ser mais longo.

Período de triagem, inscrição e linha de base O período de triagem faz parte do estudo e começa 14 dias antes do primeiro tratamento. O paciente é informado sobre o estudo pelo investigador e deve assinar o consentimento informado. A seguir, outras medidas e análises são realizadas para verificar se o paciente atende a todos os critérios de inclusão/exclusão. Se um paciente atender a todos os critérios, ele será incluído no estudo. Se ele não atender a todos os critérios, ele não será inscrito, mas documentado como uma falha na triagem.

Os valores da linha de base são os seguintes:

• Exames de imagem de rotina e análise de HAHA são avaliados no período de triagem (até o dia -14).
• Os valores basais para Qualidade de Vida são avaliados no período de triagem (até o dia -14)
• Os valores basais para PSA, citocinas, farmacocinética e biópsia líquida são obtidos diretamente antes do início da infusão de CC-1 (no dia 1)
• Os valores basais para hematologia e química do sangue, bem como os parâmetros de coagulação, são obtidos diretamente antes do início da infusão de CC-1 (no dia 1)
• A linha de base para sinais e sintomas da doença, bem como sinais vitais (para avaliação de CRS) são documentados diretamente antes do início da infusão de CC-1 (no dia 1)

Ciclo de Tratamento Cada ciclo de tratamento de um paciente individual é de 21 (±2) dias. Cada ciclo compreende um período de tratamento (d1-7) com infusão contínua (diária) de CC-1 após aplicação preventiva de tocilizumabe e um período livre de infusão (d8-21). Enquanto para d1-9 os pacientes são hospitalizados e monitorados de perto, o dia 10-21 é planejado como período ambulatorial com automonitoramento ambulatorial e visitas ao hospital em d15 e d21 (EOT). A alta do paciente está planejada para o dia 9, mas dependendo da condição do paciente. A critério do médico, o paciente também pode receber alta no dia 10 (ou mais tarde). Justificativa da infusão contínua A infusão contínua foi utilizada em vários estudos de fase I/II com o bsAb blinatumomabe: Em um estudo de fase I/II em crianças com LLA refratária, o blinatumomabe foi aplicado como 24 infusões contínuas durante 4 semanas. Uma infusão contínua de 24h de blinatumomabe também foi aplicada nas primeiras investigações em adultos (NCT00274742), bem como em um estudo de fase II em adultos com B-ALL refratária. No geral, espera-se que a infusão contínua forneça segurança razoável devido à prevenção de níveis séricos máximos com declínio rápido subsequente.

Justificativa da duração do tratamento (infusão) com CC-1: Foi escolhida uma duração de tratamento de 7 dias pelos seguintes motivos:

Espera-se que nenhuma dose máxima tolerada (MTD) seja identificada na fase de expansão da dose e que os pacientes recebam a dose máxima testada. Em níveis de dosagem mais altos, por razões de segurança, implementamos a dosagem escalonada no dia 1 e no dia 2 de cada ciclo, seguida pela aplicação da dose alvo (a ser determinada, possível dose máxima testada) durante 5 dias. Isso é baseado em nossas observações publicadas de que a ativação mediada por CD3 de células T dentro de populações de PBMC in vitro requer 3 dias até que a ativação completa seja alcançada. Notavelmente, nestas análises in vitro foram utilizadas altas concentrações de anticorpos (3μg/ml e, portanto, várias ordens de grandeza acima daquelas que serão alcançadas em nossos pacientes do estudo). Também foi observado em um estudo anterior que a presença de soro humano reduz a ativação de células T mediada por CD3. Por esses motivos, concluímos que a exposição a níveis de drogas ativas por mais 2 dias (e, portanto, 5 dias no total após o dia 2) pode determinar a ativação ideal das células T.

Justificativa da duração do ciclo:

A duração do ciclo de 21 dias foi escolhida pelas seguintes razões:

A meia-vida calculada em camundongos de cerca de 48h é baseada na suposição simplificada de um declínio exponencial nas primeiras 24h. Posteriormente, a concentração sérica diminuiu a uma taxa mais lenta, indicando uma eliminação bifásica. Para o cálculo do intervalo do ciclo, portanto, assumimos uma meia-vida de 48h. Considerando que a aplicação de CC-1 é concluída no dia 8, uma margem de 5 meias-vidas (equivalente a 10 dias) resulta em um intervalo total de 18 dias. Além disso, com base em nossos achados relatados de que, após atingir a ativação máxima das células T, é observado um declínio da atividade ao longo de mais 3 dias, por razões de segurança, planejamos permitir 3 dias adicionais até a visita do final do tratamento (EOT) ser realizada (18 mais 3 dias) e o tratamento pode potencialmente ser repetido. Notavelmente, na coorte de escalonamento de dose, a aprovação do DSMB é necessária antes que um novo paciente possa ser tratado com o próximo nível de dose, para o qual calculamos 7 dias adicionais. Assim, um segundo ciclo de tratamento pode ser aplicado no dia 21 ao mesmo paciente, mas o tratamento de novos pacientes, por razões de uniformidade, é geralmente conduzido no dia 28 do paciente antecedente, no mínimo.

Ciclos Adicionais Presume-se que ciclos adicionais de tratamento não aumentam o risco, mas sim beneficiam os pacientes. Portanto, em caso de resposta positiva, o paciente pode continuar o tratamento com até 5 ciclos de tratamento adicionais. O objetivo é permitir que os pacientes se beneficiem melhor da terapia, caso ela seja eficaz. A resposta positiva ao tratamento com CC-1 no ciclo anterior compreende (mas não está limitada a) uma queda substancial de PSA (>20% de redução em comparação com o pré-tratamento do dia 1 conforme determinado no dia 15). Para obter ciclos adicionais, os pacientes ainda devem atender aos principais critérios iniciais de elegibilidade avaliados entre 6 a 8 dias antes do próximo ciclo (excluindo ultrassonografia cardíaca, função pulmonar, virologia, teste de tuberculose, tomografia computadorizada/ressonância magnética). Os pacientes são obrigados a assinar o formulário de consentimento informado para ciclos CC-1 adicionais. Visitas de estudo e investigações são realizadas conforme descrito para o primeiro ciclo de tratamento com CC-1. Isso inclui todas as obrigações de relatórios e documentação de segurança. A dose de CC-1 nos ciclos adicionais é a mesma do primeiro ciclo do paciente. No caso de ciclos adicionais, a visita de acompanhamento de fim de segurança (EOSf) é prolongada para 90 dias após o início do último ciclo CC-1. A imagem de rotina é planejada a cada 90 dias (+/- 7 dias).

Acompanhamento pós-tratamento até o final do acompanhamento de segurança (EOSf)

Após o(s) ciclo(s) de tratamento, o acompanhamento dos pacientes é planejado da seguinte forma:

Após a última visita do último ciclo de tratamento em d21 (EOT), uma visita de acompanhamento é planejada em d 90 (± 7) (69 dias após EOT). No caso de apenas um ciclo de tratamento, esta visita é a EOSf para este paciente. Este ponto de tempo foi escolhido com base na prática clínica e avaliação de acordo com os critérios RECIST (ver parâmetros secundários). Uma avaliação abrangente está planejada para esta visita. Em caso de ciclos adicionais, a visita EOSf é prolongada para 90 dias após o início do último ciclo CC-1.

Acompanhamento após EOSf até EOS Após EOSf, cada paciente é acompanhado a cada 90 dias (± 7) por até 1 ano. A EOS será a última consulta um ano após a EOSf, a menos que o tratamento do estudo seja encerrado antes.

Caso seja relatado que o paciente tem doença progressiva em exames de imagem de rotina, o investigador pode decidir realizar uma visita adicional 28 a 42 dias depois.

Cuidados com o paciente após o último acompanhamento Depois de terminar todos os procedimentos, terapia e período de acompanhamento relevantes para o estudo, conforme descrito acima, o paciente é acompanhado em termos de cuidados de rotina e tratado, se necessário, pelo principal centro de oncologia responsável. Qualquer tentativa deve ser feita pelo investigador para acompanhar o paciente em particular no que diz respeito a quaisquer questões de segurança, mesmo após a última avaliação no EOS.

Prazos estimados O período de recrutamento pode variar substancialmente com base nas toxicidades observadas, mas espera-se que seja de 2 anos, e prevê-se uma duração geral do estudo de 3,25 anos. Recrutamento de pacientes começa no quarto trimestre de 2019