det bispecifikke PSMAxCD3-antistof CC-1 hos patienter med kastrationsresistent prostatakarcinom (PSMAxCD3)

Undersøgelsesrationale med hensyn til patientpopulationer og testlægemiddel

CRCP er en aggressiv malign sygdom med dårlig prognose efter svigt af etablerede terapier. Ethvert lægemiddel, der anvendes efter tredjelinjebehandling, er forbundet med kun begrænset klinisk fordel. Derfor er der et stort medicinsk behov for nye terapeutiske tilgange i denne patientpopulation. Mens der er sket fremskridt inden for immunterapi til andre tumortyper, er der ikke opnået nogen relevante fremskridt i immunterapeutiske muligheder i CRPC i løbet af de sidste år. Begrundelsen for den terapeutiske anvendelse af CC-1 er baseret på dets foreslåede virkemåde som et bsAb, der er specifikt designet til at dirigere T-celler via dets CD3-bindingsdel mod tumormålceller via dets PSMA-bindingsdel. Ydermere reagerer CC-1 også med tumorkar af CRPC og muliggør derved en dobbeltmåde af anti-cancer-virkning ved også at angribe tumorblodforsyningen og tillade forbedret tilstrømning af immuneffektorceller. På grund af sin unikke evne til at omdirigere T-celler via CD3 til PSMA-udtrykkende tumorcellelyse, kan CC-1 fremkalde gentagen målcelle-eliminering af cytotoksiske T-celler og en polyklonal respons af tidligere primede CD4+ og CD8+ T-celler. Sammenlignet med andre immunterapier, der i øjeblikket er godkendt eller under udvikling (bsAbs med alternative formater som det autoriserede bsAb blinatumomab eller andre antistoffer eller CART-celler), forventes CC-1 at tilbyde følgende store fordele:

(i) Reduktion af off-target T-celle-aktivering og dermed reduktion af bivirkninger på grund af dets optimerede format (ii) Muligheden for at styre anti-target-aktiviteten stramt via serumniveau-kontrolleret antistofpåføring, som i modsætning til CART-celler tillader for afbrydelse af aktivitet, hvis det ønskes.

På baggrund af den dårlige prognose for patienter med CRPC efter tredjelinjebehandling lover bsAb CC-1 sig som en ny behandlingsmulighed for immunterapi til disse patienter.

Undersøgelsesrationale med hensyn til formål og videreudvikling af CC-1 I ikke-kliniske studier, in vitro og in vivo, er proof of concept, foreløbige PK og PK/PD effekter samt toksikologi blevet vurderet som detaljeret beskrevet i IB, pkt. 5. Men på grund af forskelle mellem dyremodeller og den menneskelige situation, skal nogle aspekter vurderes og yderligere karakteriseres hos mennesker. For eksempel kan den målmedierede lægemiddeldisposition (TMDD), en effekt, der i høj grad påvirker serumhalveringstiden for antistofmolekyler, især ved lave koncentrationer, ikke behandles korrekt hos mus. Endvidere har ikke-menneskelige primater (NHP) og gnavere flere begrænsninger som prædiktive modeller for toksicitet og immunogenicitetsevaluering af CC-1. Den CD3-bindende del af CC-1 krydsreagerer ikke med CD3 fra makakaber, og det er derfor ikke muligt at evaluere dosisbegrænsende bivirkninger i disse NHP'er. På samme måde, selvom CC-1 er krydsreaktiv med makaka-PSMA, adskiller PSMA-fordelingen i makakaber sig væsentligt fra den hos mennesker. Det samme gælder for gnavere. Derfor er et First in Human-studie planlagt for CC-1 for at overvinde disse begrænsninger og for at karakterisere virkningerne af CC-1 hos mennesker.

Det planlagte fase I-forsøg er designet til at bekræfte og yderligere udforske sikkerheden og tolerabiliteten af ​​PSMAxCD3 bsAb CC-1 hos voksne patienter med CRPC efter tredjelinjebehandling. Det primære formål er forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger (AE'er) under behandling med CC-1. Endvidere sigter forsøget på at udvide erfaringen med farmakokinetik, farmakodynamik og toksikologi af CC-1 fra ikke-kliniske studier til den menneskelige situation i forhold til farmakokinetikken, forventet effekt og sikkerhed. Der vil være fokus på følgende specifikke aspekter/parametre:

• Farmakokinetik og farmakodynamik af CC-1 hos mennesker
• Immunogenicitet af CC-1 hos mennesker baseret på både absolut (antal og procentdel af forsøgspersoner, der udvikler humant anti-humant antistof (HAHA).
• Absolutte ændringer fra baseline i tumormarkøren (PSA)
• Absolutte ændringer fra baseline i laboratorieparametre
• Ændring i cytokiner fra baseline
• Vurdering af responsrate af ReCist på rutinemæssig billeddannelse
• Overordnet og progressionsfri overlevelse

Begrundelse for forebyggende IL-6R blokade af Tocilizumab forhindrer udvikling af CRS i første omgang end at behandle CRS, når det først er opstået. Denne strategi lover at øge sikkerheden for undersøgelsespatienter og rettidig undersøgelsesudførelse.

Ved at starte undersøgelsesbehandlingen med CC-1 direkte med profylaktisk tocilizumab vil alle undersøgelsespatienter drage fordel af den forventede fordel ved denne kombination med hensyn til sikkerhed og kan behandles med tilstrækkelig høje doser af CC-1 til at opnå dosisniveauer høje nok til forhåbentlig resultere i effekteffekter. Begrundelsen for forebyggende IL-6R-blokade ved tocilizumab-behandling er baseret på bl.a. Den solidt etablerede effektivitet og sikkerhed af tocilizumab til behandling af CRS ii. Mangel på klare beviser for øget tumorvækst som potentiel ulempe ved IL-6R blokering iii. Observationer om, at IL-6-aktivitet, selv om den er ansvarlig for de uønskede følgevirkninger af CRS, ikke ser ud til at være nødvendig for den terapeutiske aktivitet af CC-1 CRS, som blev induceret af terapi med det godkendte bsAb-blinatumomab, blev rapporteret at være vellykket behandlet med tocilizumab. Vigtigst af alt, på trods af hurtig forsvinden af ​​kliniske CRS-symptomer, blev den terapeutiske aktivitet af bsAb blinatumomab bibeholdt. Ydermere blev tocilizumab også brugt i det helt nyere FIH-studie med REGN1917 (CD20xCD3) antistoffet (Bannerji et al., 2018). Vores egne ikke-kliniske undersøgelser viser, at tocilizumab ikke forringer den terapeutiske aktivitet af CC-1, hverken in vitro eller in vivo. Dette er i modsætning til steroider, som i øjeblikket anbefales og anvendes som præ- og samtidig behandling for at forhindre CRS ved behandling med blinatumomab. På grund af tocilizumabs virkningsmekanisme er der en teoretisk risiko for tumorudvikling eller tumorprogression på grund af immunmodulation. På baggrund af den aktuelle litteratur, der stammer fra store undersøgelser udført i Japan, USA og Europa, er der dog ingen evidens for en øget tumorrisiko ved påføring af tocilizumab. Kun én japansk undersøgelse beskrev en minimalt øget risiko for de novo lymfom udvikling. Dette kunne dog ikke bekræftes i nogen anden undersøgelse. Især for prostatacancer er der ingen evidens for en øget incidensrate. Ydermere er tocilizumab i øjeblikket undersøgt i flere fase I/II studier til behandling af solide og hæmatologiske neoplasier uden tilgængelig evidens for en indflydelse på tumorpatofysiologien. Baseret på disse resultater forventes der ingen relevante negative virkninger af tocilizumab på effektiviteten og sikkerheden af ​​CC-1.

Forsøgsvarighed og tidsplan En behandlingscyklus består af 21 dage, omfattende 7 dage (d1-7) med CC-1 påføring som kontinuerlig infusion, efterfulgt af en behandlingsfri periode med yderligere tæt overvågning af sikkerheden. Varigheden af ​​forsøget for hver patient forventes at være mindst 3 måneder inklusive den første behandlingscyklus på 21 dage og en sikkerhedsopfølgning på dag 90 (undersøgelsesslut, EOSf). Herefter gennemføres en kontinuerlig overlevelsesopfølgning hver tredje måned i et år efter EOSf. I tilfælde af klinisk fordel kan behandlingsperioden være længere.

Screeningsperiode, indskrivning og baseline Screeningsperioden er en del af undersøgelsen og begynder 14 dage før første behandling. Patienten informeres om undersøgelsen af ​​investigator og skal underskrive informeret samtykke. I det følgende udføres yderligere tiltag og analyser for at kontrollere, om patienten opfylder alle inklusions-/eksklusionskriterier. Hvis en patient opfylder alle kriterier, er han tilmeldt undersøgelsen. Hvis han ikke opfylder alle kriterier, er han ikke tilmeldt, men dokumenteret som en screeningsfejl.

Basisværdier er følgende:

• Rutinemæssig billeddannelse og analyse af HAHA vurderes begge i screeningsperioden (op til dag -14).
• Basisværdier for livskvalitet vurderes i screeningsperioden (op til dag -14)
• Baselineværdier for PSA, cytokiner, farmakokinetik og flydende biopsi tages direkte før start af CC-1-infusion (på dag 1)
• Baselineværdier for hæmatologi og blodkemi samt koagulationsparametre tages direkte før start af CC-1 infusion (på dag 1)
• Baseline for tegn og symptomer på sygdom samt vitale tegn (til evaluering af CRS) dokumenteres direkte før start af CC-1 infusion (på dag 1)

Behandlingscyklus Hver behandlingscyklus for en individuel patient er 21 (±2) dage. Hver cyklus omfatter en behandlingsperiode (d1-7) med en kontinuerlig infusion (dagligt) af CC-1 efter præemptiv påføring af tocilizumab og en infusionsfri periode (d8-21). Mens patienterne for d1-9 er indlagt og nøje overvåget, er dag 10-21 planlagt som ambulant periode med ambulant egenkontrol og besøg på sygehuset ved d15 og d21 (EOT). Udskrivning af patienten er planlagt til dag 9, men afhængig af patientens tilstand. Efter lægens skøn kan patienten også udskrives på dag 10 (eller senere). Begrundelse for kontinuerlig infusion Kontinuerlig infusion er blevet anvendt i flere fase I/II undersøgelser med bsAb blinatumomab: I et fase I/II studie med børn med refraktær ALL blev blinatumomab anvendt som 24 kontinuerte infusioner over 4 uger. En 24-timers kontinuerlig infusion af blinatumomab blev også anvendt i de første undersøgelser hos voksne (NCT00274742) samt i et fase II-studie hos voksne med refraktær B-ALL. Samlet set forventes kontinuerlig infusion at give rimelig sikkerhed på grund af undgåelse af maksimale serumniveauer med efterfølgende hurtigt fald.

Begrundelse for behandlingslængde (infusion) med CC-1: En behandlingsvarighed på 7 dage blev valgt af følgende årsager:

Det forventes, at ingen maksimal tolereret dosis (MTD) vil blive identificeret i dosisudvidelsesfasen, og at patienter vil modtage den maksimale testede dosis. Ved højere dosisniveauer implementerede vi af sikkerhedsgrunde trindosering på dag 1 og dag 2 i hver cyklus efterfulgt af påføring af måldosis (skal bestemmes, mulig maksimal testet dosis) over 5 dage. Dette er baseret på vores publicerede observationer om, at CD3-medieret aktivering af T-celler i PBMC-populationer in vitro kræver 3 dage, indtil fuld aktivering er opnået. I disse in vitro-analyser blev der især brugt høje antistofkoncentrationer (3μg/ml og dermed flere størrelsesordener mere end dem, der vil blive opnået hos vores undersøgelsespatienter). Det blev også observeret i en tidligere undersøgelse, at tilstedeværelsen af ​​humant serum reducerer CD3-medieret T-celleaktivering. Af disse grunde konkluderer vi, at eksponering for aktive lægemiddelniveauer i yderligere 2 dage (og dermed 5 dage i alt efter dag 2) kan sikre optimal T-celleaktivering.

Begrundelse for cykluslængde:

En cykluslængde på 21 dage blev valgt af følgende grunde:

Den beregnede halveringstid i mus på ca. 48 timer er baseret på den forenklede antagelse om et eksponentielt fald inden for de første 24 timer. Derefter faldt serumkoncentrationen med en langsommere hastighed, hvilket indikerer en bifasisk elimination. Til beregning af cyklusintervallet antog vi derfor en halveringstid på 48 timer. I betragtning af, at CC-1-applikationen er afsluttet på dag 8, resulterer en margin på 5 halveringstider (svarende til 10 dage) i et samlet interval på 18 dage. Derudover, baseret på vores rapporterede resultater om, at der efter opnåelse af maksimal T-celleaktivering observeres et fald i aktivitet over yderligere 3 dage, planlægger vi af sikkerhedsmæssige årsager at tillade 3 yderligere dage, indtil afslutningen af ​​behandlingen (EOT) besøg udføres (18 plus 3 dage), og behandlingen kan potentielt gentages. Især i dosiseskaleringskohorten kræves godkendelse af DSMB, før en ny patient kan behandles med det næste dosisniveau, som vi beregner yderligere 7 dage for. En anden behandlingscyklus kan således påføres på dag 21 til den samme patient, men behandling af nye patienter, af hensyn til ensartetheden, udføres sædvanligvis tidligst på dag 28 af den tidligere patient.

Yderligere cyklusser Det antages, at yderligere behandlingscyklusser ikke øger risikoen, men snarere vil gavne patienterne. Derfor får patienten i tilfælde af positiv respons lov til at fortsætte behandlingen med op til 5 yderligere behandlingscyklusser. Dette er beregnet til at give patienterne bedre udbytte af behandlingen, hvis den er effektiv. Positiv respons på CC-1-behandling i tidligere cyklus omfatter (men er ikke begrænset til) et væsentligt PSA-fald (>20 % reduktion sammenlignet med dag 1 forbehandling som bestemt på dag 15). For at opnå yderligere cyklusser skal patienterne stadig opfylde de oprindelige nøglekriterier for berettigelse vurderet mellem 6-8 dage før den næste cyklus (eksklusive hjerteultralyd, lungefunktion, virologi, tuberkulosetestning, CT/MRI-billeddannelse). Patienter skal underskrive den informerede samtykkeformular for yderligere CC-1-cyklusser. Studiebesøg og undersøgelser udføres som beskrevet for den første cyklus af CC-1-behandling. Dette omfatter alle forpligtelser til sikkerhedsrapportering og dokumentation. Dosis af CC-1 i yderligere cyklusser er den samme som i patientens første cyklus. I tilfælde af yderligere cyklusser forlænges afslutningen af ​​sikkerhedsopfølgningsbesøg (EOSf) til 90 dage efter starten af ​​den sidste CC-1 cyklus. Rutinemæssig billeddannelse er planlagt hver 90. dag (+/- 7 dage).

Efterbehandlingsopfølgning indtil afslutning af sikkerhedsopfølgning (EOSf)

Efter behandlingscyklus(erne) planlægges opfølgning af patienter som følger:

Efter sidste besøg i den sidste behandlingscyklus ved d21 (EOT) er der planlagt et opfølgende besøg ved d 90 (± 7) (69 dage efter EOT). I tilfælde af kun én behandlingscyklus er dette besøg EOSf for denne patient. Dette tidspunkt blev valgt på baggrund af klinisk praksis og vurdering i henhold til RECIST-kriterier (se sekundære endepunkter). Der er planlagt en omfattende workup på dette besøg. I tilfælde af yderligere cyklusser forlænges EOSf-besøget til 90 dage efter starten af ​​den sidste CC-1-cyklus.

Opfølgning efter EOSf indtil EOS Efter EOSf følges hver patient hver 90. dag (± 7) i op til et 1 år. EOS vil være det sidste besøg et år efter EOSf, medmindre undersøgelsesbehandlingen afsluttes tidligere.

I tilfælde af, at patienten rapporteres at have progressiv sygdom ved rutinemæssig billeddannelse, kan investigator beslutte at foretage et yderligere besøg 28-42 dage senere.

Patientpleje efter sidste opfølgning Efter afslutning af alle undersøgelsesrelevante procedurer, terapi og opfølgningsperiode som beskrevet ovenfor, følges patienten med hensyn til rutinemæssig behandling og behandles om nødvendigt af det primært ansvarlige onkologiske center. Ethvert forsøg bør gøres af investigator på at følge patienten især med hensyn til eventuelle sikkerhedsspørgsmål, selv efter den sidste vurdering på EOS.

Estimerede tidslinjer Rekrutteringsperioden kan variere væsentligt baseret på observerede toksiciteter, men forventes at være 2 år, og der forventes en samlet undersøgelsesvarighed på 3,25 år. Rekruttering af patienter starter i fjerde kvartal 2019