Bispesifinen PSMAxCD3-vasta-aine CC-1 potilailla, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä (PSMAxCD3)

Tutkimuksen perustelut potilaspopulaatioiden ja testilääkkeen osalta

CRCP on aggressiivinen pahanlaatuinen sairaus, jonka ennuste on huono vakiintuneiden hoitojen epäonnistumisen jälkeen. Kaikilla kolmannen linjan hoidon jälkeen käytetyillä lääkkeillä on vain rajallinen kliininen hyöty. Siksi tässä potilaspopulaatiossa on suuri lääketieteellinen tarve uusille terapeuttisille lähestymistavoille. Vaikka muiden kasvaintyyppien immunoterapeuttisten aineiden alalla on edistytty, CRPC:n immunoterapeuttisissa vaihtoehdoissa ei ole saavutettu merkityksellistä edistystä viime vuosina. CC-1:n terapeuttisen käytön perusteet perustuvat sen ehdotettuun vaikutustapaan, koska bsAb on erityisesti suunniteltu ohjaamaan T-soluja sen CD3:a sitovan osan kautta kohti kasvainkohdesoluja sen PSMA:ta sitovan osan kautta. Lisäksi CC-1 reagoi myös CRPC:n kasvainsuonien kanssa mahdollistaen siten syövänvastaisen vaikutuksen kaksoismuodon hyökkäämällä kasvaimen verenkiertoon ja mahdollistaen immuuniefektorisolujen paremman sisäänvirtauksen. Johtuen ainutlaatuisesta kyvystään ohjata T-soluja CD3:n kautta PSMA:ta ilmentävien kasvainsolujen hajoamista varten, CC-1 voi saada aikaan toistuvan kohdesolun eliminaation sytotoksisten T-solujen toimesta ja polyklonaalisen vasteen aiemmin pohjustetuille CD4+- ja CD8+-T-soluille. Verrattuna muihin parhaillaan hyväksyttyihin tai kehitteillä oleviin immunoterapeuttisiin lääkkeisiin (bsAb:t vaihtoehtoisilla muodoilla, kuten valtuutettu bsAb blinatumomabi tai muut vasta-aineet tai CART-solut), CC-1:n odotetaan tarjoavan seuraavat suuret edut:

(i) Kohteen ulkopuolisen T-soluaktivaation vähentäminen ja siten sivuvaikutusten vähentäminen sen optimoidun muodon ansiosta. (ii) Mahdollisuus ohjata tiukasti anti-kohteen aktiivisuutta seerumitasolla kontrolloidulla vasta-ainesovelluksella, mikä, toisin kuin CART-solut, mahdollistaa haluttaessa toiminnan lopettamiseksi.

CRPC-potilaiden huonon ennusteen taustalla kolmannen linjan hoidon jälkeen bsAb CC-1 on lupaava uusi immunoterapian hoitovaihtoehto näille potilaille.

Tutkimuksen perustelut CC-1:n tavoitteisiin ja jatkokehitykseen Ei-kliinisissä tutkimuksissa, in vitro ja in vivo, konseptin todiste, alustavat PK- ja PK/PD-vaikutukset sekä toksikologia on arvioitu IB-osiossa yksityiskohtaisesti kuvatulla tavalla. 5. Eläinmallien ja ihmisten tilanteen välisten erojen vuoksi joitain näkökohtia on kuitenkin arvioitava ja karakterisoitava edelleen ihmisissä. Esimerkiksi kohdevälitteistä lääkeainedispositiota (TMDD), vaikutusta, joka vaikuttaa suurelta osin vasta-ainemolekyylien puoliintumisaikaan seerumissa erityisesti pieninä pitoisuuksina, ei voida käsitellä kunnolla hiirillä. Lisäksi kädellisillä (NHP) ja jyrsijöillä on useita rajoituksia ennustavina malleina CC-1:n toksisuuden ja immunogeenisyyden arvioinnissa. CC-1:n CD3:a sitova osa ei ristireagoi makakien CD3:n kanssa, joten näissä NHP:issä ei ole mahdollista arvioida annosta rajoittavia sivuvaikutuksia. Samoin, vaikka CC-1 on ristiinreaktiivinen makakki-PSMA:n kanssa, PSMA:n jakautuminen makakeissa eroaa merkittävästi ihmisistä. Sama pätee jyrsijöihin. Siksi CC-1:lle suunnitellaan First in Human -tutkimusta näiden rajoitusten voittamiseksi ja CC-1:n vaikutusten luonnehtimiseksi ihmisissä.

Suunniteltu vaiheen I tutkimus on suunniteltu vahvistamaan ja tutkimaan edelleen PSMAxCD3 bsAb CC-1:n turvallisuutta ja siedettävyyttä aikuispotilailla, joilla on CRPC kolmannen linjan hoidon jälkeen. Ensisijainen tavoite on haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus CC-1-hoidon aikana. Lisäksi kokeen tavoitteena on laajentaa kokemusta CC-1:n farmakokinetiikasta, farmakodynamiikasta ja toksikologiasta ei-kliinisistä tutkimuksista ihmisen tilanteeseen suhteessa farmakokinetiikkaan, odotettuun tehoon ja turvallisuuteen. Keskitytään seuraaviin erityispiirteisiin/parametreihin:

• CC-1:n farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka ihmisillä
• CC-1:n immunogeenisyys ihmisillä perustuen sekä absoluuttiseen arvoon (koehenkilöiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joille kehittyy ihmisen anti-ihmisvasta-aine (HAHA).
• Tuumorimarkkerin (PSA) absoluuttiset muutokset lähtötasosta
• Absoluuttiset muutokset lähtötasosta laboratorioparametreissa
• Sytokiinien muutos lähtötasosta
• ReCistin arvio vastenopeudesta rutiinikuvauksessa
• Kokonais- ja etenemisvapaa selviytyminen

Tocilitsumabin ennaltaehkäisevän IL-6R-salpauksen perusteet ehkäisevät ensisijaisesti CRS:n kehittymisen kuin CRS:n hoitamisen sen syntymisen jälkeen. Tämä strategia lupaa lisätä tutkimuspotilaiden turvallisuutta ja oikea-aikaista tutkimusta.

Aloittamalla tutkimushoito CC-1:llä suoraan profylaktisella tosilitsumabilla, kaikki tutkimuspotilaat hyötyvät tämän yhdistelmän odotetuista eduista turvallisuuden suhteen ja heitä voidaan hoitaa riittävän suurilla CC-1-annoksilla, jotta saavutetaan riittävän korkeat annostasot toivottavasti. Tosilitsumabihoidon ennaltaehkäisevän IL-6R-salpauksen perusteet perustuvat i. Tosilitsumabin vakiintunut tehokkuus ja turvallisuus CRS:n hoidossa ii. Selkeiden todisteiden puute kasvaimen kasvun lisääntymisestä IL-6R:n eston mahdollisena haittapuolena iii. Havainnot, joiden mukaan IL-6-aktiivisuus, vaikka se on vastuussa CRS:n ei-toivotuista seurauksista, ei näytä olevan välttämätön CC-1 CRS:n terapeuttiselle aktiivisuudelle, joka indusoitiin hoidolla hyväksytyllä bsAb blinatumomabilla, raportoitiin onnistuneesti hoitavan tosilitsumabilla. Mikä tärkeintä, kliinisten CRS-oireiden nopeasta häviämisestä huolimatta bsAb blinatumomabin terapeuttinen aktiivisuus säilyi. Lisäksi tosilitsumabia käytettiin myös äskettäisessä FIH-tutkimuksessa REGN1917 (CD20xCD3) -vasta-aineen kanssa (Bannerji et al., 2018). Omat ei-kliiniset tutkimuksemme osoittavat, että tosilitsumabi ei heikennä CC-1:n terapeuttista aktiivisuutta, ei in vitro eikä in vivo. Tämä on toisin kuin steroideja, joita tällä hetkellä suositellaan ja käytetään esi- ja rinnakkaishoitona CRS:n estämiseksi blinatumomabihoidon aikana. Tosilitsumabin vaikutusmekanismin vuoksi on olemassa teoreettinen riski kasvaimen kehittymisestä tai kasvaimen etenemisestä immuunimodulaatiosta johtuen. Nykyisen kirjallisuuden perusteella, joka on peräisin Japanissa, Yhdysvalloissa ja Euroopassa tehdyistä laajoista tutkimuksista, ei kuitenkaan ole todisteita kasvainriskin lisääntymisestä tosilitsumabin käytön yhteydessä. Vain yksi japanilainen tutkimus kuvasi minimaalisen lisääntyneen de novo -lymfooman kehittymisen riskin. Tätä ei kuitenkaan voitu vahvistaa missään muussa tutkimuksessa. Etenkin eturauhassyövän ilmaantuvuuden lisääntymisestä ei ole näyttöä. Lisäksi tosilitsumabia tutkitaan parhaillaan useissa faasin I/II tutkimuksissa kiinteiden ja hematologisten kasvainten hoitoon ilman näyttöä vaikutuksesta kasvaimen patofysiologiaan. Näiden löydösten perusteella tosilitsumabin ei odoteta aiheuttavan merkittäviä negatiivisia vaikutuksia CC-1:n tehoon ja turvallisuuteen.

Kokeen kesto ja aikataulu Hoitosykli koostuu 21 päivästä, ja siihen kuuluu 7 päivää (pv1-7) CC-1:n annostelua jatkuvana infuusiona, jota seuraa hoitovapaa jakso ja tiivis turvallisuusseuranta. Jokaisen potilaan kokeen keston odotetaan olevan vähintään 3 kuukautta, mukaan lukien ensimmäinen 21 päivän hoitojakso ja turvallisuusseuranta päivänä 90 (tutkimuksen loppu, EOSf). Sen jälkeen jatkuva eloonjäämisseuranta kolmen kuukauden välein suoritetaan vuoden ajan EOSf:n jälkeen. Kliinisen hyödyn tapauksessa hoitojakso voi olla pidempi.

Seulontajakso, ilmoittautuminen ja lähtötilanne Seulontajakso on osa tutkimusta ja alkaa 14 päivää ennen ensimmäistä hoitoa. Tutkija tiedottaa potilaalle tutkimuksesta, ja hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumus. Seuraavassa suoritetaan lisätoimenpiteitä ja -analyysejä sen tarkistamiseksi, täyttääkö potilas kaikki sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit. Jos potilas täyttää kaikki kriteerit, hänet otetaan mukaan tutkimukseen. Jos hän ei täytä kaikkia kriteerejä, häntä ei oteta mukaan, vaan se dokumentoidaan seulonnan epäonnistuneeksi.

Perusarvot ovat seuraavat:

• Rutiinikuvantaminen ja HAHA-analyysi arvioidaan molemmat seulontajakson aikana (päivään -14 asti).
• Elämänlaadun perusarvot arvioidaan seulontajakson aikana (päivään -14 asti)
• PSA:n, sytokiinien, farmakokinetiikan ja nestebiopsian perusarvot otetaan välittömästi ennen CC-1-infuusion aloittamista (päivänä 1)
• Hematologian ja veren kemian perusarvot sekä hyytymisparametrit otetaan välittömästi ennen CC-1-infuusion aloittamista (päivänä 1)
• Taudin merkkien ja oireiden sekä elintoimintojen (CRS:n arviointia varten) lähtötaso dokumentoidaan välittömästi ennen CC-1-infuusion aloittamista (päivänä 1)

Hoitosykli Yksittäisen potilaan kukin hoitojakso on 21 (±2) päivää. Jokainen sykli käsittää hoitojakson (pv 1-7), johon kuuluu jatkuva CC-1-infuusio (päivittäin) ennaltaehkäisevän tosilitsumabin käytön jälkeen ja infuusiovapaa jakso (p8-21). Päivänä 1-9 potilaat ovat sairaalahoidossa ja tarkkaavaisina, kun taas päivät 10-21 suunnitellaan avohoitojaksoksi, jossa on avohoito ja sairaalakäynnit klo 15 ja 21 (EOT). Potilaan kotiuttaminen suunnitellaan päiväksi 9, mutta potilaan tilasta riippuen. Lääkärin harkinnan mukaan potilas voidaan kotiuttaa myös päivänä 10 (tai myöhemmin). Jatkuvan infuusion perustelu Jatkuvaa infuusiota on käytetty useissa vaiheen I/II tutkimuksissa bsAb blinatumomabilla: Faasi I/II tutkimuksessa lapsilla, joilla oli refraktaarinen ALL, blinatumomabia annettiin 24 jatkuvana infuusiona 4 viikon ajan. Blinatumomabin 24 tunnin jatkuvaa infuusiota sovellettiin myös ensimmäisissä tutkimuksissa aikuisilla (NCT00274742) sekä faasin II tutkimuksessa aikuisilla, joilla oli refraktorinen B-ALL. Kaiken kaikkiaan jatkuvan infuusion odotetaan tarjoavan kohtuullisen turvallisuuden, koska vältetään seerumin huippupitoisuudet ja sitä seuraava nopea lasku.

Hoidon (infuusion) pituuden perustelu CC-1:llä: Hoidon kesto 7 päivää valittiin seuraavista syistä:

On odotettavissa, että annoksen laajennusvaiheessa ei tunnisteta suurinta siedettyä annosta (MTD) ja että potilaat saavat suurimman testatun annoksen. Korkeammilla annostasoilla toteutimme turvallisuussyistä vaiheittaisen annostelun jokaisen syklin päivänä 1 ja päivänä 2, mitä seurasi tavoiteannoksen (määritettävä, mahdollinen testattu enimmäisannos) annostelu 5 päivän ajan. Tämä perustuu julkaistuihin havaintoihin, joiden mukaan CD3-välitteinen T-solujen aktivaatio PBMC-populaatioissa in vitro vaatii 3 päivää, kunnes täydellinen aktivaatio saavutetaan. Erityisesti näissä in vitro -analyyseissä käytettiin korkeita vasta-ainepitoisuuksia (3 μg/ml ja siten useita suuruusluokkia enemmän kuin mitä tutkimuspotilaillamme saavutetaan). Aiemmassa tutkimuksessa havaittiin myös, että ihmisen seerumin läsnäolo vähentää CD3-välitteistä T-soluaktivaatiota. Näistä syistä päättelemme, että altistuminen aktiivisille lääketasoille vielä 2 päivän ajan (ja siten yhteensä 5 päivän ajan 2. päivän jälkeen) voi varmistaa optimaalisen T-soluaktivaation.

Syklin pituuden perustelut:

Syklin pituudeksi valittiin 21 päivää seuraavista syistä:

Laskettu puoliintumisaika hiirillä noin 48 tuntia perustuu yksinkertaistettuun oletukseen eksponentiaalisesta laskusta ensimmäisen 24 tunnin aikana. Sen jälkeen seerumin pitoisuus laski hitaammin, mikä viittaa kaksivaiheiseen eliminaatioon. Jaksovälin laskemiseksi oletamme siksi puoliintumisajaksi 48 tuntia. Ottaen huomioon, että CC-1:n käyttö päättyy päivänä 8, 5 puoliintumisajan marginaali (vastaa 10 päivää) johtaa kokonaisväliin 18 päivää. Lisäksi raportoitujen löydöstemme perusteella, että T-solujen maksimaalisen aktivaation saavuttamisen jälkeen havaitaan aktiivisuuden laskua 3 lisäpäivänä, aiomme turvallisuussyistä varata 3 lisäpäivää hoidon päättymiskäynnin (EOT) suorittamiseen (18). plus 3 päivää) ja hoito voidaan mahdollisesti toistaa. Erityisesti annoksen korotuskohortissa vaaditaan DSMB:n hyväksyntä, ennen kuin uutta potilasta voidaan hoitaa seuraavalla annostasolla, jolle laskemme 7 lisäpäivää. Näin ollen toinen hoitojakso voidaan soveltaa 21. päivänä samalle potilaalle, mutta uusien potilaiden hoito suoritetaan yhtenäisyyden vuoksi yleensä aikaisintaan edellisen potilaan päivänä 28.

Lisäsyklit Oletetaan, että lisähoitojaksot eivät lisää riskiä vaan hyödyttävät potilaita. Siksi positiivisen vasteen tapauksessa potilas voi jatkaa hoitoa enintään 5 lisähoitojaksolla. Tämän tarkoituksena on antaa potilaille mahdollisuus hyötyä hoidosta paremmin, jos se on tehokasta. Positiivinen vaste CC-1-hoidolle edellisessä syklissä käsittää (mutta ei rajoittuen) huomattavan PSA-pudotuksen (>20 %:n lasku verrattuna päivän 1 esikäsittelyyn päivänä 15 määritettynä). Lisähoitojaksojen saamiseksi potilaiden on silti täytettävä ensimmäiset keskeiset kelpoisuuskriteerit, jotka on arvioitu 6–8 päivää ennen seuraavaa sykliä (lukuun ottamatta sydämen ultraäänitutkimusta, keuhkojen toimintaa, virologiaa, tuberkuloositestausta, CT/MRI-kuvausta). Potilaiden on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake CC-1-lisäjaksoja varten. Tutkimuskäynnit ja tutkimukset suoritetaan CC-1-hoidon ensimmäiselle jaksolle kuvatulla tavalla. Tämä sisältää kaikki turvallisuusraportointi- ja dokumentointivelvoitteet. CC-1:n annos lisähoitojaksoissa on sama kuin potilaan ensimmäisessä syklissä. Lisäsyklien tapauksessa turvaseurantakäynnin (EOSf) päättyminen pidennetään 90 päivään viimeisen CC-1-syklin alkamisesta. Rutiinikuvaus suunnitellaan 90 päivän välein (+/- 7 päivää).

Hoidon jälkeinen seuranta turvallisuusseurannan loppuun asti (EOSf)

Hoitosyklin (-jaksojen) jälkeen potilaiden seuranta suunnitellaan seuraavasti:

Viimeisen hoitosyklin viimeisen käynnin jälkeen d21 (EOT) on suunniteltu seurantakäynti klo 90 (± 7) (69 päivää EOT:n jälkeen). Jos kyseessä on vain yksi hoitojakso, tämä käynti on EOSf tälle potilaalle. Tämä aikapiste valittiin kliinisen käytännön ja RECIST-kriteerien mukaisen arvioinnin perusteella (katso toissijaiset päätetapahtumat). Tälle vierailulle on suunniteltu kattava työskentely. Lisäjaksojen tapauksessa EOSf-käyntiä pidennetään 90 päivään viimeisen CC-1-syklin alkamisesta.

Seuranta EOSf:n ja EOS:n jälkeen EOSf:n jälkeen jokaista potilasta seurataan 90 päivän välein (± 7) enintään yhden vuoden ajan. EOS-käynti on viimeinen vuosi EOSf:n jälkeen, ellei tutkimushoitoa lopeteta aikaisemmin.

Jos potilaalla todetaan etenevä sairaus rutiinikuvauksessa, tutkija voi päättää tehdä lisäkäynnin 28–42 päivää myöhemmin.

Potilaan hoito viimeisen seurannan jälkeen Kun kaikki tutkimukseen liittyvät toimenpiteet, terapia ja seurantajakso on suoritettu edellä kuvatulla tavalla, potilasta seurataan rutiinihoidossa ja hoidetaan tarvittaessa ensisijaisessa vastuussa olevassa onkologiakeskuksessa. Tutkijan tulee yrittää seurata potilasta erityisesti turvallisuusasioissa myös viimeisen EOS-arvioinnin jälkeen.

Arvioidut aikataulut Rekrytointijakso voi vaihdella huomattavasti havaittujen toksisuuksien perusteella, mutta sen odotetaan olevan 2 vuotta, ja tutkimuksen kokonaiskeston odotetaan olevan 3,25 vuotta. Potilaiden rekrytointi alkaa vuoden 2019 viimeisellä neljänneksellä