der bispezifische PSMAxCD3-Antikörper CC-1 bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (PSMAxCD3)

Begründung der Studie in Bezug auf Patientenpopulationen und Testarzneimittel

CRCP ist eine aggressive maligne Erkrankung mit schlechter Prognose nach Versagen etablierter Therapien. Jedes Medikament, das nach einer Drittlinienbehandlung eingesetzt wird, hat nur einen begrenzten klinischen Nutzen. Daher besteht bei dieser Patientengruppe ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Therapieansätzen. Während auf dem Gebiet der Immuntherapeutika für andere Tumorarten Fortschritte erzielt wurden, wurden in den letzten Jahren keine relevanten Fortschritte bei den immuntherapeutischen Optionen beim CRPC erzielt. Die Begründung für die therapeutische Verwendung von CC-1 basiert auf seiner vorgeschlagenen Wirkungsweise als bsAb, der speziell dafür ausgelegt ist, T-Zellen über seinen CD3-bindenden Teil über seinen PSMA-bindenden Teil zu Tumorzielzellen zu lenken. Darüber hinaus reagiert CC-1 auch mit Tumorgefäßen von CRPC, wodurch eine duale Art der Antikrebswirkung ermöglicht wird, indem es auch die Blutversorgung des Tumors angreift und einen verbesserten Einstrom von Immuneffektorzellen ermöglicht. Aufgrund seiner einzigartigen Fähigkeit, T-Zellen über CD3 zur Lyse von PSMA-exprimierenden Tumorzellen umzuleiten, kann CC-1 eine wiederholte Eliminierung von Zielzellen durch zytotoxische T-Zellen und eine polyklonale Reaktion von zuvor geprimten CD4+- und CD8+-T-Zellen hervorrufen. Im Vergleich zu anderen derzeit zugelassenen oder in der Entwicklung befindlichen Immuntherapeutika (bsAbs mit alternativen Formaten wie dem zugelassenen bsAb Blinatumomab oder anderen Antikörpern oder CART-Zellen) wird CC-1 voraussichtlich die folgenden wesentlichen Vorteile bieten:

(i) Reduzierung der Off-Target-T-Zell-Aktivierung und damit Reduzierung von Nebenwirkungen aufgrund seines optimierten Formats (ii) Die Möglichkeit, die Anti-Target-Aktivität durch Serumspiegel-kontrollierte Antikörperapplikation, die im Gegensatz zu CART-Zellen, streng zu steuern zur Beendigung der Tätigkeit, falls gewünscht.

Vor dem Hintergrund der schlechten Prognose von Patienten mit CRPC nach einer Drittlinientherapie ist der bsAb CC-1 als neue Behandlungsoption der Immuntherapie für diese Patienten vielversprechend.

Studienbegründung in Bezug auf Ziele und Weiterentwicklung von CC-1 In nichtklinischen Studien, in vitro und in vivo, wurden Proof of Concept, vorläufige PK- und PK/PD-Wirkungen sowie Toxikologie bewertet, wie im Abschnitt IB ausführlich beschrieben 5. Aufgrund von Unterschieden zwischen Tiermodellen und der menschlichen Situation müssen jedoch einige Aspekte beim Menschen bewertet und weiter charakterisiert werden. Beispielsweise kann die zielvermittelte Arzneimitteldisposition (TMDD), ein Effekt, der die Serumhalbwertszeit von Antikörpermolekülen insbesondere bei niedrigen Konzentrationen stark beeinflusst, bei Mäusen nicht richtig angegangen werden. Darüber hinaus haben nichtmenschliche Primaten (NHP) und Nagetiere mehrere Einschränkungen als Vorhersagemodelle für die Toxizitäts- und Immunogenitätsbewertung von CC-1. Der CD3-bindende Teil von CC-1 kreuzreagiert nicht mit CD3 von Makaken, und daher ist es nicht möglich, bei diesen NHPs dosislimitierende Nebenwirkungen zu bewerten. Auch wenn CC-1 mit Makaken-PSMA kreuzreaktiv ist, unterscheidet sich die PSMA-Verteilung bei Makaken signifikant von der beim Menschen. Dasselbe gilt für Nagetiere. Daher ist eine First-in-Human-Studie für CC-1 geplant, um diese Einschränkungen zu überwinden und die Wirkungen von CC-1 beim Menschen zu charakterisieren.

Die geplante Phase-I-Studie soll die Sicherheit und Verträglichkeit des PSMAxCD3 bsAb CC-1 bei erwachsenen Patienten mit CRPC nach einer Drittlinientherapie bestätigen und weiter untersuchen. Das primäre Ziel ist die Inzidenz und Schwere unerwünschter Ereignisse (AEs) unter der Therapie mit CC-1. Darüber hinaus zielt die Studie darauf ab, die Erfahrungen zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Toxikologie von CC-1 aus nichtklinischen Studien auf die Situation beim Menschen in Bezug auf PK, erwartete Wirksamkeit und Sicherheit auszudehnen. Ein Fokus liegt auf folgenden spezifischen Aspekten/Parametern:

• Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von CC-1 beim Menschen
• Immunogenität von CC-1 beim Menschen basierend sowohl auf der absoluten (Anzahl als auch auf dem Prozentsatz der Probanden, die humane Anti-Human-Antikörper (HAHA) entwickeln).
• Absolute Veränderungen des Tumormarkers (PSA) gegenüber dem Ausgangswert
• Absolute Veränderungen der Laborparameter gegenüber dem Ausgangswert
• Veränderung der Zytokine gegenüber dem Ausgangswert
• Bewertung der Ansprechrate durch ReCist bei routinemäßiger Bildgebung
• Gesamt- und progressionsfreies Überleben

Gründe für eine präventive IL-6R-Blockade durch Tocilizumab sind, um die Entwicklung von CRS von vornherein zu verhindern, anstatt CRS zu behandeln, sobald es aufgetreten ist. Diese Strategie verspricht, die Sicherheit der Studienpatienten und die zeitnahe Durchführung der Studie zu erhöhen.

Indem die Studienbehandlung mit CC-1 direkt mit prophylaktischem Tocilizumab begonnen wird, profitieren alle Studienpatienten von dem erwarteten Vorteil dieser Kombination in Bezug auf die Sicherheit und können mit ausreichend hohen Dosen von CC-1 behandelt werden, um hoffentlich ausreichend hohe Dosierungen zu erreichen Auswirkungen auf die Wirksamkeit zur Folge haben. Die Gründe für die präemptive IL-6R-Blockade durch die Behandlung mit Tocilizumab basieren auf i. Die fest etablierte Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab zur Behandlung von CRS ii. Mangel an eindeutigen Beweisen für ein erhöhtes Tumorwachstum als potenzieller Nachteil der IL-6R-Blockierung iii. Beobachtungen, dass die IL-6-Aktivität, obwohl sie für die unerwünschten Folgen von CRS verantwortlich ist, für die therapeutische Aktivität von CC-1 nicht erforderlich zu sein scheint. CRS, das durch die Therapie mit dem zugelassenen bsAk Blinatumomab induziert wurde, wurde Berichten zufolge erfolgreich mit Tocilizumab behandelt. Am wichtigsten ist, dass trotz des raschen Verschwindens der klinischen CRS-Symptome die therapeutische Aktivität des bsAb Blinatumomab aufrechterhalten wurde. Darüber hinaus wurde Tocilizumab auch in der ganz aktuellen FIH-Studie mit dem Antikörper REGN1917 (CD20xCD3) eingesetzt (Bannerji et al., 2018). Unsere eigenen präklinischen Studien zeigen, dass Tocilizumab die therapeutische Aktivität von CC-1 weder in vitro noch in vivo beeinträchtigt. Dies steht im Gegensatz zu Steroiden, die derzeit als Vor- und Begleitbehandlung zur Vorbeugung von CRS bei einer Blinatumomab-Therapie empfohlen und angewendet werden. Aufgrund des Wirkmechanismus von Tocilizumab besteht theoretisch das Risiko einer Tumorentstehung oder Tumorprogression durch Immunmodulation. Auf Basis der aktuellen Literatur aus großen Studien, die in Japan, den USA und Europa durchgeführt wurden, gibt es jedoch keine Hinweise auf ein erhöhtes Tumorrisiko bei Anwendung von Tocilizumab. Nur eine japanische Studie beschrieb ein minimal erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines De-novo-Lymphoms. Dies konnte jedoch in keiner anderen Studie bestätigt werden. Insbesondere für Prostatakrebs gibt es keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenzrate. Darüber hinaus wird Tocilizumab derzeit in mehreren Phase-I/II-Studien zur Behandlung von soliden und hämatologischen Neoplasien untersucht, ohne dass Hinweise auf eine Beeinflussung der Tumorpathophysiologie vorliegen. Basierend auf diesen Ergebnissen werden keine relevanten negativen Auswirkungen von Tocilizumab auf die Wirksamkeit und Sicherheit von CC-1 erwartet.

Versuchsdauer und Zeitplan Ein Behandlungszyklus besteht aus 21 Tagen, bestehend aus 7 Tagen (d1-7) der Anwendung von CC-1 als kontinuierliche Infusion, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase mit weiterer engmaschiger Überwachung der Sicherheit. Die Dauer der Studie für jeden Patienten wird voraussichtlich mindestens 3 Monate betragen, einschließlich des ersten Behandlungszyklus von 21 Tagen und einer Sicherheitsnachbeobachtung am 90. Tag (Studienende, EOSf). Danach wird ein Jahr lang nach EOSf alle drei Monate eine kontinuierliche Überlebensnachsorge durchgeführt. Im Falle eines klinischen Nutzens kann die Behandlungsdauer länger sein.

Screening-Zeitraum, Einschreibung und Baseline Der Screening-Zeitraum ist Teil der Studie und beginnt 14 Tage vor der ersten Behandlung. Der Patient wird vom Prüfarzt über die Studie aufgeklärt und muss eine Einverständniserklärung unterschreiben. Im Folgenden werden weitere Maßnahmen und Analysen durchgeführt, um zu überprüfen, ob der Patient alle Ein-/Ausschlusskriterien erfüllt. Erfüllt ein Patient alle Kriterien, wird er in die Studie aufgenommen. Erfüllt er nicht alle Kriterien, wird er nicht immatrikuliert, sondern als Screening-Failure dokumentiert.

Die Basiswerte sind die folgenden:

• Routinemäßige Bildgebung und Analyse von HAHA werden beide in der Screening-Periode (bis Tag -14) bewertet.
• Baseline-Werte für die Lebensqualität werden in der Screening-Periode (bis Tag -14) bewertet
• Baseline-Werte für PSA, Zytokine, Pharmakokinetik und Flüssigbiopsie werden direkt vor Beginn der CC-1-Infusion (am Tag 1) genommen
• Baseline-Werte für Hämatologie und Blutchemie sowie Gerinnungsparameter werden direkt vor Beginn der CC-1-Infusion (am Tag 1) erhoben
• Baseline für Krankheitszeichen und -symptome sowie Vitalzeichen (zur Bewertung von CRS) werden direkt vor Beginn der CC-1-Infusion (am Tag 1) dokumentiert

Behandlungszyklus Jeder Behandlungszyklus eines einzelnen Patienten dauert 21 (±2) Tage. Jeder Zyklus umfasst einen Behandlungszeitraum (d1-7) mit einer kontinuierlichen Infusion (täglich) von CC-1 nach präemptiver Anwendung von Tocilizumab und einen infusionsfreien Zeitraum (d8-21). Während die Patienten für d1–9 stationär behandelt und engmaschig überwacht werden, ist der 10.–21. Tag als ambulanter Zeitraum mit ambulanter Selbstüberwachung und Krankenhausbesuchen an d15 und d21 (EOT) geplant. Die Entlassung des Patienten ist für Tag 9 geplant, jedoch abhängig vom Zustand des Patienten. Nach Ermessen des Arztes kann der Patient auch am 10. Tag (oder später) entlassen werden. Begründung der kontinuierlichen Infusion Die kontinuierliche Infusion wurde in mehreren Phase-I/II-Studien mit dem bsAk Blinatumomab verwendet: In einer Phase-I/II-Studie bei Kindern mit refraktärer ALL wurde Blinatumomab als 24 kontinuierliche Infusion über 4 Wochen verabreicht. Eine 24-Stunden-Dauerinfusion von Blinatumomab wurde auch in ersten Untersuchungen bei Erwachsenen (NCT00274742) sowie in einer Phase-II-Studie bei Erwachsenen mit refraktärer B-ALL angewendet. Insgesamt wird erwartet, dass die kontinuierliche Infusion eine angemessene Sicherheit bietet, da Spitzenserumspiegel mit anschließendem raschen Abfall vermieden werden.

Begründung Behandlungsdauer (Infusion) mit CC-1: Aus folgenden Gründen wurde eine Behandlungsdauer von 7 Tagen gewählt:

Es wird erwartet, dass in der Dosisexpansionsphase keine maximal tolerierte Dosis (MTD) ermittelt wird und die Patienten die maximal getestete Dosis erhalten. Bei höheren Dosierungen führten wir aus Sicherheitsgründen eine Stufendosierung an Tag 1 und Tag 2 jedes Zyklus ein, gefolgt von der Anwendung der Zieldosis (zu bestimmende, mögliche maximale getestete Dosis) über 5 Tage. Dies basiert auf unseren veröffentlichten Beobachtungen, dass die CD3-vermittelte Aktivierung von T-Zellen innerhalb von PBMC-Populationen in vitro 3 Tage benötigt, bis eine vollständige Aktivierung erreicht ist. Bemerkenswerterweise wurden bei diesen In-vitro-Analysen hohe Antikörperkonzentrationen (3 μg/ml und damit mehrere Größenordnungen mehr als diejenigen, die bei unseren Studienpatienten erreicht werden) verwendet. In einer früheren Studie wurde auch beobachtet, dass die Anwesenheit von Humanserum die CD3-vermittelte T-Zell-Aktivierung verringert. Aus diesen Gründen schlussfolgern wir, dass die Exposition gegenüber aktiven Arzneimittelspiegeln für weitere 2 Tage (und somit insgesamt 5 Tage nach Tag 2) eine optimale T-Zell-Aktivierung sicherstellen kann.

Begründung der Zyklusdauer:

Aus folgenden Gründen wurde eine Zykluslänge von 21 Tagen gewählt:

Die errechnete Halbwertszeit bei Mäusen von etwa 48h basiert auf der vereinfachten Annahme eines exponentiellen Abfalls innerhalb der ersten 24h. Danach nahm die Serumkonzentration langsamer ab, was auf eine zweiphasige Elimination hinweist. Für die Berechnung des Zyklusintervalls haben wir daher eine Halbwertszeit von 48 h angenommen. Wenn man bedenkt, dass die Anwendung von CC-1 an Tag 8 abgeschlossen ist, führt eine Spanne von 5 Halbwertszeiten (entsprechend 10 Tagen) zu einem Gesamtintervall von 18 Tagen. Basierend auf unseren berichteten Erkenntnissen, dass nach Erreichen der maximalen T-Zell-Aktivierung ein Rückgang der Aktivität über 3 weitere Tage beobachtet wird, planen wir aus Sicherheitsgründen, 3 zusätzliche Tage einzuplanen, bis der Besuch am Ende der Behandlung (EOT) durchgeführt wird (18 plus 3 Tage) und die Behandlung kann möglicherweise wiederholt werden. Insbesondere in der Dosiseskalationskohorte ist die Genehmigung des DSMB erforderlich, bevor ein neuer Patient mit der nächsten Dosisstufe behandelt werden kann, für die wir zusätzliche 7 Tage berechnen. Somit kann ein zweiter Behandlungszyklus an Tag 21 bei demselben Patienten angewendet werden, aber die Behandlung neuer Patienten wird aus Gründen der Einheitlichkeit im Allgemeinen frühestens an Tag 28 des vorangegangenen Patienten durchgeführt.

Zusätzliche Zyklen Es wird davon ausgegangen, dass zusätzliche Behandlungszyklen das Risiko nicht erhöhen, sondern den Patienten eher zugute kommen. Daher darf der Patient im Falle eines positiven Ansprechens die Behandlung mit bis zu 5 weiteren Behandlungszyklen fortsetzen. Dadurch sollen die Patienten besser von der Therapie profitieren können, wenn diese wirksam ist. Eine positive Reaktion auf die CC-1-Behandlung im vorherigen Zyklus umfasst (ist aber nicht beschränkt auf) einen wesentlichen PSA-Abfall (> 20 % Reduktion im Vergleich zur Vorbehandlung an Tag 1, wie an Tag 15 bestimmt). Um weitere Zyklen zu erhalten, müssen die Patienten dennoch die anfänglichen wichtigen Eignungskriterien erfüllen, die zwischen 6 und 8 Tagen vor dem nächsten Zyklus bewertet werden (ausgenommen Herzultraschall, Lungenfunktion, Virologie, Tuberkulose-Tests, CT/MRT-Bildgebung). Die Patienten müssen die Einverständniserklärung für zusätzliche CC-1-Zyklen unterschreiben. Studienbesuche und Untersuchungen werden wie für den ersten Zyklus der CC-1-Behandlung beschrieben durchgeführt. Dies umfasst alle Pflichten zur Sicherheitsberichterstattung und Dokumentation. Die CC-1-Dosis in weiteren Zyklen ist dieselbe wie im ersten Zyklus des Patienten. Im Falle zusätzlicher Zyklen wird der Besuch am Ende der Sicherheitsnachsorge (EOSf) auf 90 Tage nach Beginn des letzten CC-1-Zyklus verlängert. Eine routinemäßige Bildgebung ist alle 90 Tage (+/- 7 Tage) geplant.

Nachsorge nach der Behandlung bis zum Ende der Sicherheitsnachsorge (EOSf)

Nach dem Behandlungszyklus (den Behandlungszyklen) ist die Nachsorge der Patienten wie folgt geplant:

Nach dem letzten Besuch des letzten Behandlungszyklus am Tag 21 (EOT) ist ein Folgebesuch am Tag 90 (± 7) (69 Tage nach EOT) geplant. Bei nur einem Behandlungszyklus ist dieser Besuch der EOSf für diesen Patienten. Dieser Zeitpunkt wurde basierend auf der klinischen Praxis und der Bewertung gemäß den RECIST-Kriterien gewählt (siehe sekundäre Endpunkte). Bei diesem Besuch ist eine umfassende Aufarbeitung geplant. Bei weiteren Zyklen wird der EOSf-Besuch auf 90 Tage nach Beginn des letzten CC-1-Zyklus verlängert.

Follow-up nach EOSf bis EOS After EOSf, jeder Patient wird alle 90 Tage (± 7) für bis zu 1 Jahr nachbeobachtet. EOS ist der letzte Besuch ein Jahr nach EOSf, es sei denn, die Studienbehandlung wird früher beendet.

Falls bei der routinemäßigen Bildgebung eine fortschreitende Erkrankung des Patienten gemeldet wird, kann der Prüfarzt entscheiden, 28-42 Tage später einen zusätzlichen Besuch durchzuführen.

Patientenversorgung nach letzter Nachsorge Nach Abschluss aller studienrelevanten Maßnahmen, Therapien und Nachsorgezeiten wie oben beschrieben, wird der Patient im Rahmen der Routineversorgung weiterverfolgt und ggf. vom hauptverantwortlichen onkologischen Zentrum behandelt. Auch nach der letzten Untersuchung bei EOS sollte der Prüfarzt versuchen, dem Patienten insbesondere im Hinblick auf Sicherheitsfragen zu folgen.

Geschätzte Zeitpläne Der Rekrutierungszeitraum kann je nach beobachteten Toxizitäten erheblich variieren, wird jedoch voraussichtlich 2 Jahre betragen, und eine Gesamtstudiendauer von 3,25 Jahren wird erwartet. Die Patientenrekrutierung beginnt im vierten Quartal 2019