bispecifická PSMAxCD3 protilátka CC-1 u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (PSMAxCD3)

Odůvodnění studie s ohledem na populace pacientů a testovaný lék

CRCP je agresivní maligní onemocnění se špatnou prognózou po selhání zavedených terapií. Jakýkoli lék použitý po léčbě třetí linie je spojen pouze s omezeným klinickým přínosem. Proto existuje vysoká lékařská potřeba nových terapeutických přístupů u této populace pacientů. Zatímco v oblasti imunoterapeutik pro jiné typy nádorů bylo dosaženo pokroku, v posledních letech nebylo dosaženo žádného relevantního pokroku v imunoterapeutických možnostech u CRPC. Odůvodnění terapeutického použití CC-1 je založeno na jeho navrhovaném způsobu působení jako bsAb, která je specificky navržena tak, aby nasměrovala T buňky přes jejich CD3 vázající část k nádorovým cílovým buňkám přes její PSMA vazebnou část. Kromě toho CC-1 také reaguje s nádorovými cévami CRPC, čímž umožňuje duální způsob protirakovinného působení také tím, že napadá zásobení nádoru krví a umožňuje zlepšený příliv imunitních efektorových buněk. Díky své jedinečné schopnosti přesměrovat T buňky přes CD3 pro lýzu nádorových buněk exprimujících PSMA může CC-1 vyvolat opakovanou eliminaci cílových buněk cytotoxickými T buňkami a polyklonální odpověď dříve aktivovaných CD4+ a CD8+ T buněk. Očekává se, že ve srovnání s jinými imunoterapeutiky, která jsou v současné době schválena nebo jsou ve vývoji (bsAb s alternativními formáty, jako je autorizovaný bsAb blinatumomab nebo jiné protilátky nebo buňky CART), bude CC-1 nabízet následující hlavní výhody:

(i) Snížení mimocílové aktivace T lymfocytů a tím snížení vedlejších účinků díky jeho optimalizovanému formátu (ii) Možnost pevně řídit proticílovou aktivitu prostřednictvím aplikace protilátek s řízenou hladinou séra, která na rozdíl od CART buněk umožňuje v případě potřeby k ukončení činnosti.

Na pozadí špatné prognózy pacientů s CRPC po terapii třetí linie je bsAb CC-1 příslibem jako nová léčebná možnost imunoterapie pro tyto pacienty.

Odůvodnění studie s ohledem na cíle a další vývoj CC-1 V neklinických studiích in vitro a in vivo byly hodnoceny důkazy konceptu, předběžné PK a PK/PD účinky a také toxikologie, jak je podrobně popsáno v IB, oddíl 5. Vzhledem k rozdílům mezi zvířecími modely a lidskou situací je však nutné některé aspekty posoudit a dále charakterizovat u lidí. Například cílová dispozice léčiva (TMDD), účinek, který do značné míry ovlivňuje sérový poločas molekul protilátek, zejména při nízkých koncentracích, nelze u myší správně řešit. Kromě toho mají primáti (NHP) a hlodavci několik omezení jako prediktivní modely pro hodnocení toxicity a imunogenicity CC-1. CD3 vázající část CC-1 nereaguje zkříženě s CD3 makaků, a proto není možné u těchto NHP hodnotit vedlejší účinky omezující dávku. Podobně, ačkoli CC-1 je zkříženě reaktivní s makakem-PSMA, distribuce PSMA u makaků se významně liší od distribuce u lidí. Totéž platí pro hlodavce. Proto je pro CC-1 plánována studie First in Human, která by překonala tato omezení a charakterizovala účinky CC-1 u lidí.

Plánovaná studie fáze I je navržena tak, aby potvrdila a dále prozkoumala bezpečnost a snášenlivost PSMAxCD3 bsAb CC-1 u dospělých pacientů s CRPC po terapii třetí linie. Primárním cílem je výskyt a závažnost nežádoucích účinků (AE) při léčbě CC-1. Kromě toho je cílem studie rozšířit zkušenosti s farmakokinetikou, farmakodynamikou a toxikologií CC-1 z neklinických studií na lidskou situaci ve vztahu k farmakokinetice, očekávané účinnosti a bezpečnosti. Důraz bude kladen na následující specifické aspekty/parametry:

• Farmakokinetika a farmakodynamika CC-1 u lidí
• Imunogenicita CC-1 u lidí jak absolutní (počet a procento subjektů, u kterých se vyvinula lidská anti-lidská protilátka (HAHA).
• Absolutní změny od výchozí hodnoty v nádorovém markeru (PSA)
• Absolutní změny od výchozích hodnot v laboratorních parametrech
• Změna cytokinů oproti výchozí hodnotě
• Hodnocení míry odezvy pomocí ReCist na rutinním zobrazování
• Celkové přežití a přežití bez progrese

Odůvodnění preemptivní blokády IL-6R tocilizumabem v první řadě předchází rozvoji CRS než již jednou CRS léčit. Tato strategie slibuje zvýšení bezpečnosti pacientů ve studii a včasné provedení studie.

Zahájením studijní léčby CC-1 přímo profylaktickým tocilizumabem budou mít všichni studovaní pacienti prospěch z očekávané výhody této kombinace s ohledem na bezpečnost a mohou být léčeni dostatečně vysokými dávkami CC-1, aby bylo dosaženo dostatečně vysokých dávek, Důvodem preemptivní blokády IL-6R léčbou tocilizumabem je i. Pevně ​​stanovená účinnost a bezpečnost tocilizumabu pro léčbu CRS ii. Nedostatek jasných důkazů pro zvýšený růst nádoru jako potenciální nevýhodu blokády IL-6R iii. Pozorování, že aktivita IL-6, přestože je odpovědná za nežádoucí následky CRS, se zdá být nevyžadována pro terapeutickou aktivitu CC-1 CRS, která byla indukována terapií schváleným bsAb blinatumomabem, byla hlášena jako úspěšně léčená tocilizumabem. Nejdůležitější je, že navzdory rychlému vymizení klinických symptomů CRS byla zachována terapeutická aktivita bsAb blinatumomabu. Kromě toho byl tocilizumab také použit ve velmi nedávné studii FIH s protilátkou REGN1917 (CD20xCD3) (Bannerji et al., 2018). Naše vlastní neklinické studie prokazují, že tocilizumab nenarušuje terapeutickou aktivitu CC-1 ani in vitro, ani in vivo. To je na rozdíl od steroidů, které jsou v současnosti doporučovány a používány jako pre- a souběžná léčba k prevenci CRS po léčbě blinatumomabem. Vzhledem k mechanismu účinku tocilizumabu existuje teoretické riziko rozvoje nádoru nebo progrese nádoru v důsledku imunitní modulace. Na základě současné literatury odvozené z velkých studií provedených v Japonsku, USA a Evropě však neexistují žádné důkazy pro zvýšené riziko nádorů při aplikaci tocilizumabu. Pouze jedna japonská studie popsala minimálně zvýšené riziko rozvoje de novo lymfomu. To se však v žádné jiné studii nepodařilo potvrdit. Zejména u rakoviny prostaty neexistuje žádný důkaz o zvýšené míře výskytu. Kromě toho je tocilizumab v současné době zkoumán v několika studiích fáze I/II pro léčbu solidních a hematologických neoplazií bez dostupných důkazů o vlivu na patofyziologii nádoru. Na základě těchto zjištění se neočekávají žádné relevantní negativní účinky tocilizumabu na účinnost a bezpečnost CC-1.

Trvání a rozvrh studie Léčebný cyklus se skládá z 21 dnů, zahrnujících 7 dnů (dl-7) aplikace CC-1 ve formě kontinuální infuze, po které následuje období bez léčby s dalším pečlivým sledováním bezpečnosti. Očekává se, že trvání studie u každého pacienta bude alespoň 3 měsíce včetně prvního léčebného cyklu 21 dnů a bezpečnostního sledování v den 90 (konec studie, EOSf). Poté se po dobu jednoho roku po EOSf provádí kontinuální sledování přežití každé tři měsíce. V případě klinického přínosu může být doba léčby delší.

Období screeningu, zařazení a základní linie Období screeningu je součástí studie a začíná 14 dní před prvním ošetřením. Pacient je o studii informován zkoušejícím a musí podepsat informovaný souhlas. Dále se provádějí další měření a analýzy, aby se ověřilo, zda pacient splňuje všechna kritéria pro zařazení/vyloučení. Pokud pacient splní všechna kritéria, je zařazen do studie. Pokud nesplňuje všechna kritéria, není zapsán, ale je zdokumentován jako neúspěšný při screeningu.

Základní hodnoty jsou následující:

• Rutinní zobrazování a analýza HAHA jsou hodnoceny v období screeningu (do dne -14).
• Výchozí hodnoty pro kvalitu života jsou hodnoceny ve screeningovém období (do dne -14)
• Výchozí hodnoty pro PSA, cytokiny, farmakokinetiku a tekutou biopsii se odebírají přímo před zahájením infuze CC-1 (1. den)
• Výchozí hodnoty pro hematologii a biochemii krve, stejně jako parametry koagulace, se odebírají přímo před zahájením infuze CC-1 (1. den)
• Výchozí stav pro známky a symptomy onemocnění a také vitální znaky (pro hodnocení CRS) jsou dokumentovány přímo před zahájením infuze CC-1 (1. den)

Léčebný cyklus Každý léčebný cyklus jednotlivého pacienta trvá 21 (±2) dnů. Každý cyklus zahrnuje léčebné období (dl-7) s kontinuální infuzí (denně) CC-1 po preemptivní aplikaci tocilizumabu a obdobím bez infuze (d8-21). Zatímco pro d1-9 jsou pacienti hospitalizováni a pečlivě sledováni, den 10-21 je plánován jako ambulantní s ambulantním selfmonitoringem a návštěvami v nemocnici v d15 a d21 (EOT). Propuštění pacienta je plánováno na 9. den, ale v závislosti na stavu pacienta. Podle uvážení lékaře může být pacient propuštěn také v den 10 (nebo později). Odůvodnění kontinuální infuze Kontinuální infuze byla použita v několika studiích fáze I/II s bsAb blinatumomabem: Ve studii fáze I/II u dětí s refrakterní ALL byl blinatumomab aplikován jako 24 kontinuální infuze po dobu 4 týdnů. 24hodinová kontinuální infuze blinatumomabu byla také aplikována v prvních studiích u dospělých (NCT00274742) a také ve studii fáze II u dospělých s refrakterní B-ALL. Celkově se očekává, že kontinuální infuze poskytne přiměřenou bezpečnost díky zamezení maximálních sérových hladin s následným rychlým poklesem.

Zdůvodnění délky léčby (infuze) s CC-1: Délka léčby 7 dní byla zvolena z následujících důvodů:

Očekává se, že ve fázi expanze dávky nebude identifikována žádná maximální tolerovaná dávka (MTD) a že pacienti dostanou maximální testovanou dávku. U vyšších dávek jsme z bezpečnostních důvodů zavedli postupné dávkování 1. a 2. den každého cyklu s následnou aplikací cílové dávky (bude stanovena, možná maximální testovaná dávka) po dobu 5 dnů. To je založeno na našich publikovaných pozorováních, že aktivace T buněk zprostředkovaná CD3 v populacích PBMC in vitro vyžaduje 3 dny, dokud není dosaženo plné aktivace. Je pozoruhodné, že v těchto in vitro analýzách byly použity vysoké koncentrace protilátek (3 μg/ml, a tedy o několik řádů vyšší než ty, kterých bude dosaženo u pacientů v naší studii). V předchozí studii bylo také pozorováno, že přítomnost lidského séra snižuje aktivaci T buněk zprostředkovanou CD3. Z těchto důvodů jsme dospěli k závěru, že expozice hladinám aktivního léčiva po další 2 dny (a tedy celkem 5 dnů po 2. dni) může zajistit optimální aktivaci T buněk.

Zdůvodnění délky cyklu:

Délka cyklu 21 dní byla zvolena z následujících důvodů:

Vypočítaný poločas u myší přibližně 48 hodin je založen na zjednodušeném předpokladu exponenciálního poklesu během prvních 24 hodin. Poté koncentrace v séru klesala pomaleji, což ukazuje na dvoufázovou eliminaci. Pro výpočet intervalu cyklu jsme proto předpokládali poločas rozpadu 48 hodin. Vzhledem k tomu, že aplikace CC-1 je dokončena 8. den, má hranice 5 poločasů (odpovídající 10 dnům) za následek celkový interval 18 dnů. Kromě toho, na základě našich hlášených zjištění, že po dosažení maximální aktivace T buněk je pozorován pokles aktivity během dalších 3 dnů, z bezpečnostních důvodů plánujeme ponechat další 3 dny do provedení návštěvy konce léčby (EOT) (18 plus 3 dny) a léčbu lze potenciálně opakovat. Zejména v kohortě s eskalací dávky je vyžadováno schválení DSMB, než může být nový pacient léčen další úrovní dávky, pro kterou počítáme dalších 7 dní. Druhý cyklus léčby lze tedy aplikovat v den 21 u stejného pacienta, ale léčba nových pacientů se z důvodů jednotnosti obecně provádí nejdříve v den 28 předchozího pacienta.

Další cykly Předpokládá se, že další léčebné cykly nezvyšují riziko, ale spíše by pro pacienty byly přínosem. V případě pozitivní odpovědi je tedy pacientovi umožněno pokračovat v léčbě až 5 dalšími léčebnými cykly. To má pacientům umožnit lepší prospěch z terapie v případě, že je účinná. Pozitivní odezva na léčbu CC-1 v předchozím cyklu zahrnuje (ale není omezena na) podstatný pokles PSA (>20% snížení ve srovnání se dnem 1 před léčbou, jak bylo stanoveno v den 15). K získání dalších cyklů musí pacienti stále splňovat počáteční klíčová kritéria způsobilosti hodnocená mezi 6-8 dny před dalším cyklem (s výjimkou srdečního ultrazvuku, plicních funkcí, virologie, testování na tuberkulózu, CT/MRI zobrazení). Pacienti jsou povinni podepsat formulář informovaného souhlasu pro další cykly CC-1. Studijní návštěvy a zkoumání se provádějí tak, jak je popsáno pro první cyklus léčby CC-1. To zahrnuje všechny povinnosti týkající se bezpečnostních zpráv a dokumentace. Dávka CC-1 v dalších cyklech je stejná jako v prvním cyklu pacienta. V případě dalších cyklů se návštěva na konci bezpečnostní následné kontroly (EOSf) prodlužuje na 90 dní po zahájení posledního cyklu CC-1. Rutinní snímkování je plánováno každých 90 dní (+/- 7 dní).

Sledování po léčbě až do konce bezpečnostního sledování (EOSf)

Po léčebném cyklu (cyklech) je sledování pacientů plánováno následovně:

Po poslední návštěvě posledního léčebného cyklu v d21 (EOT) je plánována následná návštěva v d 90 (± 7) (69 dní po EOT). V případě pouze jednoho léčebného cyklu je tato návštěva EOSf pro tohoto pacienta. Tento časový bod byl zvolen na základě klinické praxe a hodnocení podle kritérií RECIST (viz sekundární cíle). Na této návštěvě je plánováno komplexní zpracování. V případě dalších cyklů je návštěva EOSf prodloužena na 90 dní po zahájení posledního cyklu CC-1.

Sledování po EOSf do EOS Po EOSf je každý pacient sledován každých 90 dní (± 7) po dobu až jednoho roku. EOS bude poslední návštěvou jeden rok po EOSf, pokud studijní léčba nebude ukončena dříve.

V případě, že je u pacienta na rutinním zobrazování hlášeno progresivní onemocnění, může zkoušející rozhodnout o provedení další návštěvy o 28–42 dní později.

Péče o pacienta po poslední kontrole Po ukončení všech procedur relevantních pro studii, terapie a období sledování, jak je popsáno výše, je pacient sledován v rámci běžné péče a v případě potřeby léčen primárním odpovědným onkologickým centrem. Zkoušející by se měl pokusit pacienta sledovat zejména s ohledem na jakékoli bezpečnostní problémy, a to i po posledním hodnocení na EOS.

Odhadované časové osy Doba náboru se může podstatně lišit na základě pozorovaných toxicit, ale očekává se, že budou 2 roky a celková délka studie se předpokládá 3,25 roku. Nábor pacientů začíná ve čtvrtém čtvrtletí roku 2019