プログラム細胞死 1 + 転移性黒色腫におけるデュルバルマブ (MEDI4736) およびトレメリムマブによる選択細胞療法

包含基準:

未治療の転移性黒色腫

• 外科的に切除できる直径1.5cm以上の転移性病変
• 切除病変を含まない測定可能または評価可能な疾患; -ベースラインでRECIST 1.1標的病変（TL）として適格である、以前に照射されていない少なくとも1つの病変。 -コンピューター断層撮影（CT）スキャンまたは磁気共鳴画像法（MRI）による腫瘍評価は、登録前の28日以内に実行する必要があります
• -署名されたインフォームドコンセントを与えることができる
• スクリーニング時の年齢 > 18 歳
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) 0-1
• 体重 >30 kg
• ヘモグロビン≧9.0g/dL
• 絶対好中球数 (ANC ≥1.0 x 109/L (> 1000/mm3)
• 絶対リンパ球数 (ALC ≥0.5 x 109/L (> 500/mm3) 血小板数 ≥100 (または 75) x 109/L (>75,000/mm3)
• -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 (これは、ギルバート症候群が確認された患者には適用されません)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（SGOT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（SGPT） 肝転移が存在しない限り、機関の正常上限の2.5倍以下、その場合はULNの5倍以下でなければなりません
• -Cockcroft-Gault式（Cockcroft and Gault 1976）またはクレアチニンクリアランスを決定するための24時間尿収集による測定クレアチニンクリアランス（CL）> 40 mL /分または計算クレアチニンCL> 40 mL /分

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
• 少なくとも12週間の平均余命が必要です。

除外基準:

-転移性黒色腫の前治療を受けた

• -非骨髄破壊的または除去的化学療法を含む以前の細胞移植療法を受けた
• -抗PD-1免疫療法を過去6か月以内に受けた
• -好中球減少症または血小板減少症に対する最大2週間の禁忌（活動的な主要な感染症がない、活動的な、臨床的に重要な出血の部位がない）
• 併発する主な疾患
• あらゆる形態の免疫不全
• -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の過敏症
• IL-2投与の禁忌
• -研究の計画および/または実施への関与（アストラゼネカのスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）
• -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した
• -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中でない限り

• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）

  • グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます。
  • デュルバルマブ、トレメリムマブ、イピリムマブまたはニボルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医との相談後にのみ含めることができます。
• -がん治療のための同時化学療法、治験薬（IP）、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
• -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。
• 同種臓器移植の歴史。

• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

  • -治癒目的で治療され、IPの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• 活動性原発性免疫不全症の病歴
• 結核（TB）（病歴、身体診察およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（HBV）（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、C型肝炎を含む活動性感染症、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV 1/2 抗体陽性)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

• -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
• -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最後の投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与から90日後まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与から180日後まで、効果的な避妊を採用する意思がない患者。
• -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはトレメリムマブの臨床研究における以前の無作為化または治療。
• -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断。