Запрограммированная клеточная гибель 1 + селективная клеточная терапия дурвалумабом (MEDI4736) и тремелимумабом при метастатической меланоме

Критерии включения:

Нелеченная метастатическая меланома

• Метастатическое поражение диаметром не менее 1,5 см, которое можно удалить хирургическим путем.
• Поддающееся измерению или оценке заболевание, не включающее резецированное поражение; по крайней мере 1 поражение, ранее не облученное, которое квалифицируется как целевое поражение RECIST 1.1 (TL) на исходном уровне. Оценка опухоли с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) должна быть выполнена в течение 28 дней до регистрации.
• Способен дать подписанное информированное согласие
• Возраст >18 лет на момент скрининга
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1
• Масса тела >30 кг
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC ≥1,0 ​​x 109/л (> 1000 на мм3)
• Абсолютное количество лимфоцитов (ALC ≥0,5 x 109/л (> 500 на мм3) Количество тромбоцитов ≥100 (или 75) x 109/л (>75 000 на мм3)
• Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). (Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT)/Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (SGPT) ≤2,5 x верхний предел нормы, установленный для учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN
• Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.

Критерий исключения:

Получил предшествующее лечение метастатической меланомы

• Получил предшествующую терапию переносом клеток, которая включала немиелоаблативную или абляционную химиотерапию.
• Получал иммунную терапию против PD-1 в течение предшествующих 6 месяцев.
• Любое противопоказание к нейтропении или тромбоцитопении на срок до 2 недель (отсутствие активной большой инфекции, отсутствие участка активного клинически значимого кровотечения)
• Сопутствующие серьезные медицинские заболевания
• Любая форма иммунодефицита
• Тяжелая гиперчувствительность к любому из агентов, использованных в этом исследовании.
• Противопоказания для введения ИЛ-2
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении дурвалумабом, тремелимумабом, ипилимумабом или ниволумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История аллогенной трансплантации органов.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза
• История активного первичного иммунодефицита
• Активная инфекция, включая туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой), гепатит В (ВГВ) (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С , или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Предшествующая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.