Mort cellulaire programmée 1 + thérapie cellulaire sélectionnée avec le durvalumab (MEDI4736) et le trémélimumab dans le mélanome métastatique

Critère d'intégration:

Mélanome métastatique non traité

• Une lésion métastatique d'au moins 1,5 cm de diamètre qui peut être enlevée chirurgicalement
• Maladie mesurable ou évaluable n'incluant pas la lésion réséquée ; au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui se qualifie comme lésion cible (TL) RECIST 1.1 au départ. L'évaluation de la tumeur par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être effectuée dans les 28 jours précédant l'inscription
• Capable de donner un consentement éclairé signé
• Âge > 18 ans au moment du dépistage
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1
• Poids corporel > 30 kg
• Hémoglobine ≥9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC ≥1,0 ​​x 109/L (> 1000 par mm3)
• Numération lymphocytaire absolue (ALC ≥0,5 x 109/L (> 500 par mm3) Numération plaquettaire ≥100 (ou 75) x 109/L (>75 000 par mm3)
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). (Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé)
• Aspartate aminotransférase (AST) (SGOT)/Alanine aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
• Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou CL de la créatinine calculée > 40 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Critère d'exclusion:

A reçu un traitement antérieur pour un mélanome métastatique

• A reçu une thérapie de transfert cellulaire antérieure qui comprenait une chimiothérapie non myéloablative ou ablative
• A reçu une thérapie immunitaire anti-PD-1 au cours des 6 mois précédents
• Toute contre-indication à la neutropénie ou à la thrombocytopénie jusqu'à 2 semaines (pas d'infection majeure active, pas de site de saignement actif et cliniquement significatif)
• Maladies médicales majeures concomitantes
• Toute forme d'immunodéficience
• Hypersensibilité sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude
• Contre-indications à l'administration d'IL-2
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab, tremelimumab, ipilimumab ou nivolumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental (IP), thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Infection active, y compris tuberculose (TB) (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (VHB) (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C , ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.