程序性细胞死亡 1 + 使用 Durvalumab (MEDI4736) 和 Tremelimumab 的选择性细胞疗法治疗转移性黑色素瘤

纳入标准：

未经治疗的转移性黑色素瘤

• 直径至少 1.5 厘米的转移性病灶可以通过手术切除
• 可测量或可评估的疾病，不包括切除的病灶；至少 1 个病灶，之前未照射过，在基线时符合 RECIST 1.1 目标病灶 (TL) 的条件。 必须在入组前 28 天内通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 进行肿瘤评估
• 能够签署知情同意书
• 筛查时年龄 >18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-1
• 体重 >30 公斤
• 血红蛋白≥9.0 g/dL
• 中性粒细胞绝对计数（ANC ≥1.0 x 109/L（> 1000/mm3）
• 绝对淋巴细胞计数（ALC ≥0.5 x 109/L（> 500/mm3） 血小板计数 ≥100（或 75）x 109/L（>75,000/mm3）
• 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 （这不适用于确诊为吉尔伯特综合征的患者）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) (SGOT)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) (SGPT) ≤2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN
• 测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 >40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
• 必须有至少 12 周的预期寿命。

排除标准：

接受过转移性黑色素瘤的先前治疗

• 先前接受过细胞转移治疗，包括非清髓性或消融性化疗
• 前 6 个月内接受过抗 PD-1 免疫治疗
• 任何长达 2 周的中性粒细胞减少症或血小板减少症禁忌症（无活动性主要感染，无活动性临床显着出血部位）
• 并发重大疾病
• 任何形式的免疫缺陷
• 对本研究中使用的任何药物严重过敏
• IL-2 给药的禁忌症
• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
• 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间

• 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
  • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab、tremelimumab、ipilimumab 或 nivolumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
• 用于癌症治疗的任何同步化疗、研究产品 (IP)、生物制剂或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
• 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 同种异体器官移植史。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或精神疾病/社交情况会导致限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• 软脑膜癌病史
• 活动性原发性免疫缺陷病史
• 活动性感染，包括结核病 (TB)（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎 (HBV)（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎，或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
• 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天不愿采用有效的避孕措施。
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
• 先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
• 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。