Muerte Celular Programada 1 + Terapia Celular Seleccionada Con Durvalumab (MEDI4736) y Tremelimumab en Melanoma Metastásico

Criterios de inclusión:

Melanoma metastásico no tratado

• Una lesión metastásica de al menos 1,5 cm de diámetro que se puede extirpar quirúrgicamente
• Enfermedad medible o evaluable sin incluir la lesión resecada; al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que califique como lesión diana (TL) RECIST 1.1 al inicio del estudio. La evaluación del tumor mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) debe realizarse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Capaz de dar consentimiento informado firmado
• Edad > 18 años en el momento de la selección
• Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1
• Peso corporal >30 kg
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥1,0 ​​x 109/L (> 1000 por mm3)
• Recuento absoluto de linfocitos (ALC ≥0,5 x 109/L (> 500 por mm3) Recuento de plaquetas ≥100 (o 75) x 109/L (>75 000 por mm3)
• Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (LSN). (Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x LSN
• Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

Recibió tratamiento previo para melanoma metastásico

• Recibió una terapia de transferencia celular previa que incluía quimioterapia no mieloablativa o ablativa
• Recibió inmunoterapia anti PD-1 en los 6 meses anteriores
• Cualquier contraindicación a la neutropenia o trombocitopenia por hasta 2 semanas (sin infección mayor activa, sin sitio de sangrado activo clínicamente significativo)
• Enfermedades médicas importantes concurrentes
• Cualquier forma de inmunodeficiencia
• Hipersensibilidad grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio
• Contraindicaciones para la administración de IL-2
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab, tremelimumab, ipilimumab o nivolumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

  • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa, incluida tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (VHB) (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C , o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
• El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.