Programmert celledød 1 + utvalgt celleterapi med Durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab ved metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

Ubehandlet metastatisk melanom

• En metastatisk lesjon på minst 1,5 cm i diameter som kan fjernes kirurgisk
• Målbar eller evaluerbar sykdom som ikke inkluderer den resekerte lesjonen; minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kvalifiserer som en RECIST 1.1 mållesjon (TL) ved baseline. Tumorvurdering ved hjelp av computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) må utføres innen 28 dager før påmelding
• I stand til å gi signert informert samtykke
• Alder >18 år på tidspunktet for screening
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Kroppsvekt >30 kg
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC ≥1,0 ​​x 109/L (> 1000 per mm3)
• Absolutt antall lymfocytter (ALC ≥0,5 x 109/L (> 500 per mm3) Blodplateantall ≥100 (eller 75) x 109/L (>75 000 per mm3)
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). (Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN
• Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller kalkulert kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
• Må ha en forventet levetid på minst 12 uker.

Ekskluderingskriterier:

Fikk tidligere behandling for metastatisk melanom

• Fikk tidligere celleoverføringsbehandling som inkluderte ikke-myeloablativ eller ablativ kjemoterapi
• Mottatt anti PD-1 immunterapi innen 6 måneder
• Enhver kontraindikasjon for nøytropeni eller trombocytopeni i opptil 2 uker (ingen aktiv større infeksjon, intet sted for aktiv, klinisk signifikant blødning)
• Samtidig store medisinske sykdommer
• Enhver form for immunsvikt
• Alvorlig overfølsomhet overfor noen av midlene brukt i denne studien
• Kontraindikasjoner for administrering av IL-2
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, tremelimumab, ipilimumab eller nivolumab kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Enhver samtidig kjemoterapi, undersøkelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
• Historie om allogen organtransplantasjon.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (TB) (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (HBV) (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C , eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
• Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
• Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.