Programmerad celldöd 1 + vald cellterapi med Durvalumab (MEDI4736) och Tremelimumab vid metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

Obehandlat metastaserande melanom

• En metastaserande lesion med en diameter på minst 1,5 cm som kan avlägsnas kirurgiskt
• Mätbar eller evaluerbar sjukdom som inte inkluderar den resekerade lesionen; minst 1 lesion, ej tidigare bestrålad, som kvalificerar sig som en RECIST 1.1 mållesion (TL) vid baslinjen. Tumörbedömning med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) måste utföras inom 28 dagar före inskrivning
• Kan ge undertecknat informerat samtycke
• Ålder >18 år vid tidpunkten för screening
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Kroppsvikt >30 kg
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Absolut antal neutrofiler (ANC ≥1,0 ​​x 109/L (> 1000 per mm3)
• Absolut lymfocytantal (ALC ≥0,5 x 109/L (> 500 per mm3) Trombocytantal ≥100 (eller 75) x 109/L (>75 000 per mm3)
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). (Detta gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferas (AST) (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN
• Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beräknat kreatinin CL>40 ml/min med Cockcroft-Gault formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.

Exklusions kriterier:

Fick tidigare behandling för metastaserande melanom

• Fick tidigare cellöverföringsterapi som inkluderade icke-myeloablativ eller ablativ kemoterapi
• Fick anti PD-1 immunterapi inom de föregående 6 månaderna
• Eventuell kontraindikation mot neutropeni eller trombocytopeni i upp till 2 veckor (ingen aktiv större infektion, inget ställe för aktiv, kliniskt signifikant blödning)
• Samtidiga stora medicinska sjukdomar
• Någon form av immunbrist
• Allvarlig överkänslighet mot något av de medel som används i denna studie
• Kontraindikationer för administrering av IL-2
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie

• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

  • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab, tremelimumab, ipilimumab eller nivolumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Historik om allogen organtransplantation.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

• Historik om en annan primär malignitet förutom

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Historik med aktiv primär immunbrist
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (TB) (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (HBV) (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett tilldelning av behandlingsarm.
• Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.