Morte Celular Programada 1 + Terapia Celular Selecionada com Durvalumabe (MEDI4736) e Tremelimumabe em Melanoma Metastático

Critério de inclusão:

Melanoma metastático não tratado

• Uma lesão metastática de pelo menos 1,5 cm de diâmetro que pode ser removida cirurgicamente
• Doença mensurável ou avaliável, não incluindo a lesão ressecada; pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que se qualifica como uma lesão-alvo (LT) RECIST 1.1 na linha de base. A avaliação do tumor por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) deve ser realizada dentro de 28 dias antes da inscrição
• Capaz de dar consentimento informado assinado
• Idade > 18 anos no momento da triagem
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0-1
• Peso corporal >30 kg
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC ≥1,0 ​​x 109/L (> 1000 por mm3)
• Contagem absoluta de linfócitos (ALC ≥0,5 x 109/L (> 500 por mm3) Contagem de plaquetas ≥100 (ou 75) x 109/L (>75.000 por mm3)
• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). (Isto não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada)
• Aspartato aminotransferase (AST) (SGOT)/Alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN
• Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Critério de exclusão:

Recebeu tratamento prévio para melanoma metastático

• Recebeu terapia de transferência celular anterior que incluiu quimioterapia não mieloablativa ou ablativa
• Recebeu terapia imunológica anti PD-1 nos últimos 6 meses
• Qualquer contraindicação para neutropenia ou trombocitopenia por até 2 semanas (sem infecção grave ativa, sem local de sangramento clinicamente significativo ativo)
• Principais doenças médicas concomitantes
• Qualquer forma de imunodeficiência
• Hipersensibilidade grave a qualquer um dos agentes usados ​​neste estudo
• Contra-indicações para administração de IL-2
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe, tremelimumabe, ipilimumabe ou nivolumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental (IP), biológico ou terapia hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

• História de outra malignidade primária, exceto

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea
• História de imunodeficiência primária ativa
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (HBV) (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C , ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.