メタボロミクス: 加齢黄斑変性症の病因を調査するための新しいツール (AMDMetab)

加齢黄斑変性症 (AMD) は、先進国における成人失明の主な原因であり、世界の失明の 3 番目の原因です。 これは、日常生活の質に多大な影響を与える眼の老化疾患です。 臨床的には、AMD は進行性疾患であり、地理的萎縮 (GA) または脈絡膜血管新生 (CNV) の初期段階から後期段階に進行します。 GAには現在治療法がなく、CNVには費用のかかる硝子体内注射が数回必要です。 AMD の後期段階にある患者は、莫大な医療費および非医療費を伴い、社会にとって大きな経済的負担となっています。

したがって、進行を予測することは最も重要です。 AMDの進行には、表現型といくつかの環境および遺伝的リスク要因を組み合わせた多因子性があることが確立されています。 理論的予測モデルにさまざまな危険因子を含める試みがなされてきましたが、それらは臨床環境では実用的ではなく、生物学的相互作用を説明できません。 したがって、現在の臨床診療では、AMDの多因子性を考慮せずに、表現型に基づいてリスク予測がまだ評価されています。

すべての AMD 相互作用因子の統合を可能にする可能性のある新しいアプローチは、メタボロミクスです。これは、摂動 (疾患、食事、環境など) への応答としての生体内の代謝変化の同時マルチパラメータ測定です。 医学研究におけるメタボロミクスの価値は、がん、心血管疾患、アルツハイマー病 (AD) に関するいくつかの研究 (後者は AMD と共通の経路を共有している) や、この分野への投資の増加によって明らかになりました。 メタボロームは、発生する生化学的プロセスを反映するため、特定の時点での生物の健康状態のフィンガープリントを形成し、核磁気共鳴 (NMR) 分光法および/または質量分析法 (MS) によって測定できます。 研究チームの以前の研究では、メタボロミクスが AMD を研究するための強力なツールにもなり、AMD の特定の血漿メタボロミクス プロファイルを特定できることが示されました。これは重症度の段階によって異なり、主にグリセロリン脂質およびスフィンゴ脂質経路に関連する脂質代謝物です。現在の研究は、AMDの理解におけるメタボロミクスの役割をさらに解明し、進行を予測する問題に対処できる潜在的な生物学的に堅牢なバイオマーカーも特定します. 研究者らは、5 年間で進行した被験者 (進行者) の血漿および尿のメタボロミクス プロファイルは、同じ AMD 重症度段階に留まっている被験者 (非進行者) とは異なるという仮説を立てています。 私たちの予備データに基づいて、研究者は、代謝産物のパネルがこれら 2 つのグループ (進行者と非進行者) を区別し、これは主に脂質とアミノ酸で構成されるという仮説を立てています。

これらの目的を達成するために、AMDメタボロミクスに関する私たちのグループの以前の前向き研究に参加した被験者が募集されます。 IN654試験（2015年1月～2016年7月）に参加したすべての被験者が対象となります。 これらはリコールされ、進行は表現型的に評価され、AMD 進行者と非進行者のグループが定義されます。

AMD の進行と疾患のメタボロミクス シグネチャは、進行予測のための迅速で信頼性が高く、手頃な価格の方法論を表すことができる、進行代謝バイオマーカーの将来の定義への道を切り開きます。 全体として、このアプローチは、定期的な臨床評価のための新しい貴重な補助ツールを特定する機会を提供するはずです. これにより、予防戦略に基づく医療介入によって失明段階への進行を抑えることができ、最終的には AMD の社会的コストも削減されます。

予備データ 研究チームはメタボロミクスを AMD のすべての段階で研究に適用する先駆者となり、2015 年に AIBILI チームは合計 295 人の被験者 (242 人の AMD 患者と 53 人の対照) のベースライン データを募集して収集しました。 この研究コホートは、その研究集団から派生します。

研究者らは、AMD のステージ間でメタボローム プロファイルが異なるという仮説について広く発表しています。 研究集団全体を含む最新の論文では、さまざまなコホートからのデータを組み合わせるメタ分析が使用されました。 この論文は、AMD患者が対照と比較して変化した血漿メタボロームプロファイルを示し、これらのプロファイルが疾患の重症度によって異なるという追加の証拠を提供します. 結果は、28 の代謝産物が AMD 患者とコントロールの間で有意に異なり (偽発見率 (FDR) q 値: 4.1 x 10-2 - 1.8 x 10-5)、67 が病期全体で (FD​​R q 値: 4.5 x 10 -2 - 1.7 x 10-4)。 経路分析は、グリセロリン脂質、プリン、タウリン、ヒポタウリン、および窒素代謝の有意な濃縮を示しました (p 値 < 0.04)。

代謝物情報を考慮したモデルの性能を評価するために、受信動作曲線 (ROC) 評価が行われました。 両方の病期にわたる代謝物の変化を考慮したモデル (AUC = 0.815; 95% CI: 0.771-0.860) AMD 患者とコントロールを比較するモデル (AUC = 0.789; 95% CI: 0.738-0.840) 人口統計学的共変量のみを考慮したより古典的なモデル (AUC = 0.725; 95% CI: 0.671-0.779) これは、メタボロミクスが AMD の進行を縦断的に研究するための有用なツールになり得るという証拠です。

一般的な研究デザイン 最初の AMD メタボロミクス研究から 5 年後に、すべての参加者がこの研究に参加するよう招待されます。

すべての参加者は、AIBILI に来て、カラー眼底写真 (CFP)、SD-OCT、およびスイープ ソース OCT (SS-OCT) を含む研究手順を実行するよう招待されます。 さらに、検証済みの食物摂取頻度アンケート (FFQ)19 および定期的な身体活動に関するアンケートに回答するよう招待されます。 全身性併存症と現在の投薬が登録されます。 メタボロミクスプロファイリングのために、血液と尿のサンプルが収集されます。 マイクロペリメトリーと暗順応による機能テストは、追加のオプションの研究手順として提供されます。

その後、得られた CFP が採点されます。 IN654研究分類の手順に従って、すべてのCFPは私たちのグループが開発したソフトウェアを使用して標準化されます。 AREDS分類に従って、2人の独立したグレーダーが、他のデータをマスクして、すべての眼のAMDステージングを評価します.21 患者の各眼は別々に評価され、異なる場合は、最も進行した眼がその被験者の分類と見なされます。 以前に実行されたIN654研究分類が比較されます。 進行者は次のような患者と定義されます。 (ii) もともと中等度の AMD に分類されていたが、5 年遅れて AMD になった。 非進行者は、5年間の訪問時に同じAMDステージ内に留まっている人として定義されます。