代谢组学：研究年龄相关性黄斑变性发病机制的新工具 (AMDMetab)

年龄相关性黄斑变性（AMD）是发达国家成人失明的主要原因，也是全球失明的第三大原因。 它是一种眼部老化疾病，对日常生活质量有巨大影响。 临床上，AMD是一种进行性疾病，从早期发展到晚期——地理萎缩（GA）或脉络膜新生血管（CNV）。 GA 目前没有治疗方法，CNV 需要多次昂贵的玻璃体内注射。 晚期 AMD 患者给社会带来巨大的经济负担，医疗和非医疗费用巨大。

因此，预测进展至关重要。 已确定 AMD 进展具有多因素性质，结合了表型和多种环境和遗传风险因素。 已经尝试将不同的风险因素包括在理论预测模型中，但是它们在临床环境中并不实用并且无法解释生物相互作用。 因此，在目前的临床实践中，风险预测仍然是在表型基础上进行评估，而不是考虑 AMD 的多因素性质。

一种可能允许整合所有 AMD 相互作用因素的新方法是代谢组学，即同时对生物体的代谢变化进行多参数测量，作为对扰动（疾病、饮食、环境等）的反应。 通过对癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病 (AD) 的几项研究，以及通过增加对该领域的投资，代谢组学在医学研究中的价值变得清晰起来，后者与 AMD 共享共同途径。 代谢组反映了发生的生化过程，因此在给定时间形成生物体健康状况的指纹，可以通过核磁共振 (NMR) 光谱和/或质谱 (MS) 进行测量。 该研究小组之前的工作表明，代谢组学也可以成为研究 AMD 的有力工具，能够识别 AMD 中特定的血浆代谢组学特征，这些特征随严重程度的不同而变化，主要是与甘油磷脂和鞘脂途径相关的脂质代谢物，如以及嘌呤 目前的研究将进一步阐明代谢组学在理解 AMD 中的作用，还将确定潜在的生物学稳健的生物标志物，这些生物标志物可以解决预测进展的问题。 研究人员假设，在五年期间进展的受试者（进展者）的血浆和尿液代谢组学特征与保持相同 AMD 严重程度阶段的受试者（非进展者）不同。 根据我们的初步数据，研究人员假设一组代谢物将区分这两组（进展者与非进展者），并且这主要由脂质和氨基酸组成。

为了实现这些目的，将招募参与我们小组之前关于 AMD 代谢组学的前瞻性研究的受试者。 符合条件的受试者将是所有参与 IN654 研究（2015 年 1 月至 2016 年 7 月）的受试者。 这些将被召回并且进展将被表型评估，从而定义 AMD 进展者和非进展者组。

AMD 进展和疾病的代谢组学特征将为未来进展代谢生物标志物的定义铺平道路，这可以代表一种快速、可靠且可能负担得起的进展预测方法。 总的来说，这种方法应该提供一个机会来确定用于常规临床评估的新的有价值的补充工具。 这将允许基于预防策略的医疗干预减少失明阶段的进展，这最终也将降低 AMD 的社会成本。

初步数据 研究团队率先将代谢组学应用于 AMD 各阶段研究，2015 年，艾必利团队共招募并收集了 295 名受试者（242 名 AMD 患者和 53 名对照者）的基线数据。 该研究队列将来自该研究人群。

研究人员广泛发表了关于代谢组学特征在 AMD 阶段不同的假设。 最新的论文包括整个研究人群，使用了荟萃分析来结合来自不同队列的数据。 本文提供了额外的证据，表明与对照组相比，AMD 患者的血浆代谢组学特征有所改变，并且这些特征随疾病严重程度而变化。 结果显示，28 种代谢物在 AMD 患者与对照组之间存在显着差异（错误发现率 (FDR) q 值：4.1 x 10-2 - 1.8 x 10-5），以及跨疾病阶段的 67 种代谢物（FDR q 值：4.5 x 10 -2 - 1.7 x 10-4)。 通路分析显示甘油磷脂、嘌呤、牛磺酸和亚牛磺酸以及氮代谢显着富集（p 值 < 0.04）。

为了评估考虑代谢物信息的模型的性能，进行了接收操作曲线 (ROC) 评估。 这两个模型都考虑了跨疾病阶段的代谢物变化（AUC = 0.815；95% CI：0.771-0.860） 以及比较 AMD 患者与对照组的模型（AUC = 0.789；95% CI：0.738-0.840） 优于（分别为 p 值 = 3.74 x 10-6 和 p 值 = 2.07 x 10-4）更经典的模型，仅考虑人口统计学协变量（AUC = 0.725；95% CI：0.671-0.779） 这证明代谢组学可以成为纵向研究 AMD 进展的有用工具。

一般研究设计 在第一次 AMD 代谢组学研究五年后，所有参与者都将被邀请参加这项研究。

所有参与者都将被邀请来爱彼力进行研究程序，包括彩色眼底照片（CFP）、SD-OCT和扫描源OCT（SS-OCT）。 此外，他们还将被邀请回答一份经过验证的食物频率问卷 (FFQ)19 和一份关于他们日常体育活动的问卷。 全身合并症和当前用药将被登记。 将收集血液和尿液样本用于代谢组学分析。 微视野测量和暗适应功能测试将作为额外的可选研究程序提供。

之后，将对获得的 CFP 进行评分。 根据IN654研究分类的程序，所有CFP将使用我们小组开发的软件进行标准化。 根据 AREDS 分类，两名独立的评分员（不了解任何其他数据）将评估所有眼睛的 AMD 分期。 21 将分别评估患者的每只眼睛，如果不同，则最先进的眼睛将被视为该受试者的分类。 将比较之前执行的 IN654 研究分类。 进展者将被定义为以下患者：(i) 最初被归类为早期 AMD，并且在五年时患有中期或晚期 AMD； (ii) 最初被归类为中间 AMD，并且晚了 AMD 五年。 非进展者将被定义为在五年访视中仍处于同一 AMD 阶段的那些人。