Metabolomika: új eszköz az időskori makuladegeneráció patogenezisének vizsgálatához (AMDMetab)

Az életkorral összefüggő makuladegeneráció (AMD) a felnőttkori vakság vezető oka a fejlett országokban, és a globális vakság harmadik oka. Ez egy szemöregedést okozó betegség, amely óriási hatással van a mindennapi életminőségre. Klinikailag az AMD progresszív betegség, amely a korai stádiumtól a késői stádiumig terjed - földrajzi atrófia (GA) vagy choroidális neovaszkularizáció (CNV). A GA jelenleg nem kezelhető, és a CNV több költséges intravitrealis injekciót igényel. Az AMD késői stádiumában szenvedő betegek óriási gazdasági terhet jelentenek a társadalom számára, óriási egészségügyi és nem egészségügyi költségekkel.

Ezért a fejlődés előrejelzése rendkívül fontos. Megállapítást nyert, hogy az AMD progressziója multifaktoriális természetű, kombinálva a fenotípusos és számos környezeti és genetikai kockázati tényezőt. Kísérleteket tettek arra, hogy a különböző kockázati tényezőket beépítsék az elméleti előrejelző modellekbe, azonban ezek nem gyakorlatiasak a klinikai környezetben, és nem magyarázzák meg a biológiai kölcsönhatásokat. Így a jelenlegi klinikai gyakorlatban a kockázat-előrejelzést még mindig fenotípusos alapon értékelik, figyelmen kívül hagyva az AMD multifaktoriális természetét.

Egy új megközelítés, amely lehetővé teheti az összes AMD-vel kölcsönhatásba lépő tényező integrálását, a metabolomika, az élő szervezetek metabolikus változásainak egyidejű többparaméteres mérése, válaszként a perturbációra (betegség, étrend, környezet stb.). A metabolomika értéke az orvosi kutatásban világossá vált a rákkal, a szív- és érrendszeri betegségekkel és az Alzheimer-kórral (AD) foglalkozó számos tanulmány révén, amelyek az AMD-vel közös útjain vannak, valamint az e területre irányuló beruházások növelése révén. A metabolom tükrözi a lezajló biokémiai folyamatokat, így ujjlenyomatot képez a szervezet egészségi állapotáról, adott időpontban, amely mágneses magrezonancia (NMR) spektroszkópiával és/vagy tömegspektrometriával (MS) mérhető. A kutatócsoport korábbi munkája kimutatta, hogy a metabolomika hatékony eszköz lehet az AMD tanulmányozására is, lehetővé téve az AMD specifikus plazma metabolomikus profiljainak azonosítását, amelyek a súlyossági stádiumoktól függően változnak, és elsősorban lipid metabolitok, amelyek a glicerofoszfolipid és szfingolipid útvonalakhoz kapcsolódnak. valamint purinok A jelenlegi tanulmány tovább fogja tisztázni a metabolomika szerepét az AMD megértésében, és azonosítja a potenciális biológiailag robusztus biomarkereket, amelyek kezelhetik a progresszió előrejelzésének problémáját. A kutatók azt feltételezik, hogy azoknak a személyeknek a plazma- és vizeletanyagcsere-profilja, akik egy ötéves periódus alatt javulnak (progresszorok), különbözik azoktól, akik ugyanazon AMD súlyossági stádiumban maradnak (nem progressziós betegek). Előzetes adataink alapján A kutatók azt feltételezik, hogy egy metabolit panel fogja megkülönböztetni ezt a két csoportot (progresszorok és nem-progresszívek), és ez többnyire lipidekből és aminosavakból fog állni.

E célok elérése érdekében olyan alanyokat vesznek fel, akik részt vettek csoportunk előző, az AMD metabolomikával kapcsolatos prospektív vizsgálatában. Az IN654 vizsgálatban (2015 januárja és 2016 júliusa között) részt vevő összes alany jogosult. Ezeket felidézzük, és a progressziót fenotípusosan értékeljük, így meghatározva az AMD-progresszorok és a nem-progresszorok csoportját.

Az AMD progressziójának és betegségének metabolikus jelei megteremtik az utat a progressziós metabolikus biomarkerek jövőbeni meghatározásához, amelyek gyors, megbízható és potenciálisan megfizethető módszert jelenthetnek a progresszió előrejelzésére. Összességében ennek a megközelítésnek lehetőséget kell kínálnia új értékes kiegészítő eszközök azonosítására a rutin klinikai értékeléshez. Ez lehetővé teszi a megelőző stratégiákon alapuló orvosi beavatkozásokat a vakság stádiumába való progresszió csökkentésére, ami végső soron az AMD társadalmi költségeit is csökkenti.

Előzetes adatok A kutatócsoport úttörő volt a metabolomika alkalmazásában az AMD vizsgálatában minden szakaszban, és 2015-ben az AIBILI csapata összesen 295 alanyról (242 AMD-beteg és 53 kontroll) toborzott és gyűjtött ki alapadatokat. Ez a vizsgálati kohorsz ebből a vizsgálati populációból származik.

A kutatók széles körben publikáltak arról a hipotézisről, hogy a metabolomikus profilok eltérnek az AMD szakaszaiban. A legújabb tanulmány, amely a teljes vizsgálati populációt tartalmazza, metaanalíziseket használt a különböző kohorszok adatainak kombinálására. Ez a tanulmány további bizonyítékokkal szolgál arra vonatkozóan, hogy az AMD-ben szenvedő betegek plazma metabolomikus profilja megváltozott a kontrollokhoz képest, és ezek a profilok a betegség súlyosságától függően változnak. Az eredmények azt mutatták, hogy 28 metabolit különbözött szignifikánsan az AMD-s betegek és a kontrollok között (hamis felfedezési arány (FDR) q-érték: 4,1 x 10-2 - 1,8 x 10-5), és 67 metabolit a betegség stádiumai között (FDR q-érték: 4,5 x 10). -2 - 1,7 x 10-4). Az útvonalelemzés a glicerofoszfolipid, purin, taurin és hipotaurin, valamint a nitrogén anyagcsere jelentős feldúsulását mutatta (p-érték < 0,04).

A metabolitinformációkat figyelembe vevő modellek teljesítményének értékelésére működési görbe (ROC) értékelést végeztünk. Mindkét modell figyelembe veszi a metabolit változásait a betegség szakaszai között (AUC = 0,815; 95% CI: 0,771-0,860) és egy modell, amely az AMD-s betegeket hasonlítja össze a kontrollokkal (AUC = 0,789; 95% CI: 0,738-0,840) felülmúlta (p-érték = 3,74 x 10-6 és p-érték = 2,07 x 10-4) egy klasszikusabb modellt, amely csak a demográfiai kovariánsokat veszi figyelembe (AUC = 0,725; 95% CI: 0,671-0,779) Ez bizonyíték arra, hogy a metabolomika hasznos eszköz lehet az AMD progressziójának longitudinális vizsgálatához.

Általános kutatási terv Öt évvel az első AMD metabolomikus vizsgálat után minden résztvevőt meghívnak, hogy vegyen részt ebben a tanulmányban.

Minden résztvevő felkérést kap, hogy jöjjön el az AIBILI-ba, hogy elvégezze a vizsgálati eljárásokat, amelyek magukban foglalják a színes szemfenéki fényképeket (CFP), az SD-OCT és a selejt forrású OCT (SS-OCT) vizsgálatát. Ezenkívül felkérik őket, hogy válaszoljanak egy validált étkezési gyakorisági kérdőívre (FFQ)19, valamint a rendszeres fizikai aktivitásukra vonatkozó kérdőívre. A szisztémás társbetegségeket és a jelenlegi gyógyszeres kezelést regisztrálják. Vér- és vizeletmintákat gyűjtenek a metabolomikus profilalkotáshoz. A mikroperimetriával és a sötét adaptációval végzett funkcionális tesztelés további választható vizsgálati eljárásként lesz elérhető.

Ezt követően a megszerzett CFP-t osztályozzák. Az IN654 vizsgálati osztályozási eljárásai szerint az összes CFP-t a csoportunk által kifejlesztett szoftverrel szabványosítják. Két független osztályozó, bármilyen más adat előtt elfedve, minden szem AMD-stádiumát értékeli az AREDS-besorolás szerint.21 A betegek minden szemét külön-külön értékelik, és ha különbözik, a legfejlettebb szemet tekintik az adott alany osztályozásának. A korábban elvégzett IN654 vizsgálati osztályozást összehasonlítjuk. Progressziós betegeknek minősülnek azok a betegek, akik: (i) eredetileg korai AMD-nek minősültek, és ötéves korukban közepes vagy késői AMD-ben szenvednek; (ii) eredetileg köztes AMD-nek minősültek, és öt évet késett az AMD-vel. Nem haladónak minősülnek azok, akik az ötéves látogatás során ugyanabban az AMD-szakaszban maradnak.